本发明属于硬组织粘接材料，特别涉及一种含巯基、磷酸基团结构化合物的多功能硬组织处理剂及其医药用途。
背景技术：
0、技术背景
1、龋病是一种累及牙体硬组织的慢性细菌感染性疾病，发病率极高，具有进行性发展的特点，是造成牙齿疼痛、牙体组织缺失最终影响咀嚼和美观的主要疾病。世界卫生组织已将龋齿与肿瘤、心血管疾病并列为人类三大重点防治疾病。由于牙体硬组织的特殊性，损伤后几乎无法自我修复。牙体缺损修复主要依靠树脂等人工材料的替代性修复。因此，修复材料与牙体组织间形成稳定的连接是修复成功前提和先决条件。
2、龋病早期表现为龋白斑或棕色龋斑，若不采取治疗措施任其发展，不仅影响美观，且龋洞很快就会形成。目前，治疗釉质早期龋最常用的是渗透树脂，具有微创性。基于渗透树脂的低流动性，通过毛细虹吸作用进入脱矿釉质的多孔隙结构，堵塞酸性物质入侵和矿物离子入侵的通道，增强了病损部位的抗酸性，从而阻断早期龋的进展并修复缺损组织。然而，这种被动的虹吸作用决定了渗透的低效性和有限性，影响治疗的效果。如何促进树脂向釉质孔隙结构的渗透，是改善釉质早期龋治疗效果的关键。
3、龋病进一步进展，将累及牙本质。牙本质粘接形成混合层，混合层仍是粘接修复中的“木桶短板”。修复体服役期间，混合层易发生结构退化、崩坏，导致修复失败并产生大量继发性牙病。粘接过程中粘接剂渗透不充分、粘接剂相与牙本质基质相之间缺乏稳定结合产生混合层结构缺陷。这些结构缺陷中的牙本质有机基质在咀嚼应力、内源性酶及致龋菌作用下发生降解，导致混合层崩解，最终发生粘接失败。因此，解决牙本质粘接持久性问题需要同时实现促进粘接剂渗透、抗菌性、抑酶性、在粘接剂相和牙本质基质相间形成稳定化学结合几大挑战。
4、而龋病进一步进展，将累及牙髓。目前牙髓炎最常用的治疗方法是根管治疗，根管治疗中根管内的无菌化和充填材料对根管的封闭是其成功的关键。目前的根管冲洗液性能比较单一，大部分冲洗液仅有冲洗、润滑作用，而附着于复杂根管系统内的细菌微生物无法通过根管预备去除，导致根管系统感染控制不佳。具有良好的杀菌能力、组织溶解能力(溶解牙髓)、清除细菌生物膜能力的根管冲洗液则存在高毒性、腐蚀性、易过敏、缺乏持续抗菌和去除玷污层能力等缺点，因此，发展对组织溶解能力强、根管壁有主动结合性能、生物相容性好的抗菌性根管冲洗液，对于提高根管治疗的成功率具有重要意义。
5、骨折固定中，粘接强度高、不影响骨愈合的骨粘接目前仍是难点。通过对骨面的处理，提高骨粘接强度，对解决这一问题意义重大。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种含巯基、磷酸基团结构化合物的多功能硬组织处理剂，所述含巯基、磷酸基团结构化合物的基本结构单元为shm-r-(po4)n；其中sh为巯基，m代表巯基的个数(m≥1，且m为整数)；po4为磷酸基团，n代表磷酸基团的个数(n≥1，且n为整数)；其中r为烷基链或为酯键、烯键、酰胺基、芳香基、咪唑基、氨基或酰胺基等基团，其中烷基链中可含酯键、烯键、酰胺基、芳香基、咪唑基、氨基、酰胺基、羧基或磺酸基等基团中的一种或多种。所述化合物包括其盐。
2、所述含巯基、磷酸基团结构化合物至少含1个巯基和1个磷酸基团。
3、所述含巯基、磷酸基团结构化合物可有多个巯基和/或多个磷酸基团。
4、所述含巯基、磷酸接团结构化合物的巯基、磷酸基团可在化合物链的两端或中间。
5、本发明的另一个目的是提供所述的含巯基、磷酸基团结构化合物及其盐的多功能硬组织处理剂在制备用于牙体粘接、修复、龋病预防、根管冲洗以及骨折断端的处理剂中的应用。
6、本发明化合物一端的磷酸基团与硬组织中羟基磷灰石形成稳定的离子键，而另一端的巯基不仅具备抑酶、抗菌性能，还可通过巯基-烯键点击反应具备与粘接单体发生化学键合的能力。与目前以烯键为聚合基团的反应单体需要引发剂引发下才能发生聚合反应不同，这种巯基、磷酸基团结构化合物可以在生理环境下与目前牙本质粘接剂中烯键粘接单体自发、快速、高效进行反应，以获得具有粘接剂渗透驱动力的粘接面，促进树脂基材料的渗透，进而形成抑酶、抗菌、硬组织-粘接剂化学结合的结构功能一体化的多功能、高稳定粘接界面，并能有效消除临床操作时的唾液、血液污染对粘接的不利影响，改善牙粘接修复、根管治疗及骨组织粘接效果。
7、所述处理剂是以巯基、磷酸基团结构的化合物及其盐为必要组分的溶液。
8、所述的多功能硬组织处理剂中，巯基、磷酸基团结构化合物及其盐的浓度为0.001-1000mg/ml。
9、所述的多功能硬组织处理剂的溶剂可以为水、乙醇水溶液或丙酮水溶液。
10、所述处理剂可用于处理牙面、酸蚀后的牙面、根管、骨面，处理的时间为3s-60s，处理的次数为1次-10次。
11、所述处理剂可与牙酸蚀剂混合后用于处理牙面，涂布的时间为3s-60s，涂布的次数为1次-10次。
12、所述处理剂处理牙面和根管后，可用水或乙醇水溶液或纯乙醇冲洗，亦可不冲洗直接使用树脂基材料或根管充填材料。
13、所述树脂基材料，包括树脂基粘接剂、树脂基水门汀、流动树脂、渗透树脂。
14、所述处理剂用于根管冲洗液时，可用荡洗的方法，荡洗时间3s-60s。
15、所述多功能硬组织处理剂，用于处理牙面和根管时，可添加氟释放物质作为添加剂，氟释放物质包括氟化钠和氟化纳米粒子。
16、所述处理剂处理骨面后，可用生理盐水冲洗，亦可不冲洗直接使用骨粘接剂。
17、所述处理剂不得与粘接剂预混。
18、本发明解决的技术问题是，优化硬组织粘接界面结构与功能，改善硬组织粘接效果欠佳的问题。本发明所述化合物能与硬组织中的组分主动结合，促进树脂基材料的渗入；具备与聚合单体反应的能力，形成稳定的化学结合；同时具有抗菌性，杀灭残留细菌、抵御细菌侵袭；此外，还需具备抑制导致胶原降解的金属基质蛋白酶活性的性能。
19、说明书附图
20、图1.实施例四扫描电镜图。
21、图2.实施例五、六扫描电镜图。
22、图3.实施例七、八扫描电镜图。
23、图4.实施例九、十扫描电镜图。
24、图5.实施例十二、十三傅立叶变换红外光谱。
25、图6.细胞形态扫描电镜图。
26、图7.细胞活性cck-8检测。
27、图8.溶液对金黄色葡萄球菌的抗菌性。
28、图9.溶液对大肠杆菌的抗菌性。
29、图10.溶液对变异链球菌的抗菌性。
30、图11.处理牙面对金黄色葡萄球菌的抗菌性。
31、图12.处理牙面对大肠杆菌的抗菌性。
32、图13.处理牙面对变异链球菌的抗菌性。
33、图14.用于全酸蚀粘接时的抑酶性能。
34、图15.用于自酸蚀粘接时的抑酶性能。
35、图16.用于全酸蚀粘接时的粘接性能。
36、图17.用于自酸蚀粘接时的粘接性能。
37、图18.用于唾液污染时的粘接性能。
38、图19.用于骨粘接时的粘接性能。
39、图20.用于血液污染时的粘接性能(污染发生在处理之后)。
40、图21.用于血液污染时的粘接性能(污染发生在处理之前)。
1.一种含巯基、磷酸基团结构化合物的多功能硬组织处理剂，其特征在于，所述巯基、磷酸基团结构化合物的基本结构单元为shm-r-(po4)n，其中sh为巯基，m代表巯基的个数，m≥1，且m为整数，po4为磷酸基团，n代表磷酸基团的个数，n≥1，且n为整数，r为烷基链或酯键、烯键、酰胺基、芳香基、咪唑基、氨基、酰胺基，所述化合物包括其盐，巯基、磷酸基团结构化合物及其盐的浓度为0.001-1000mg/ml。
2.根据权利要求1所述的含巯基、磷酸基团结构化合物的多功能硬组织粘接处理剂，其特征在于，所述巯基、磷酸基团结构化合物的烷基链或含酯键、烯键、酰胺基、芳香基、咪唑基、氨基、酰胺基、羧基或磺酸基中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的含巯基、磷酸基团结构化合物的多功能硬组织粘接处理剂，其特征在于，所述含巯基、磷酸基团结构化合物至少含1个巯基和1个磷酸基团。
4.根据权利要求1所述的一种含巯基、磷酸基团结构化合物的多功能硬组织粘接处理剂，其特征在于，所述含巯基、磷酸基团结构化合物有多个巯基和/或多个磷酸基团。
5.根据权利要求1所述的一种含巯基、磷酸基团结构化合物的多功能硬组织粘接处理剂，其特征在于，所述含巯基、磷酸接团结构化合物的巯基、磷酸基团在化合物链的两端或中间。
6.根据权利要求1所述的一种含巯基、磷酸基团结构化合物的多功能硬组织粘接处理剂其特征在于，所述的多功能硬组织粘接处理剂的溶剂为水、乙醇水溶液或丙酮水溶液。
7.权利要求1所述的含巯基、磷酸接团结构化合物的多功能硬组织处理剂在制备用于牙体粘接、修复、龋病预防、根管冲洗以及骨面的处理剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述处理剂用于处理牙面或骨面时，用涂布或浸泡的方式，处理的时间为3s-60s，处理的次数为1次-10次。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述处理剂或与酸蚀剂混合后用于处理牙面，或先用酸蚀剂处理再用权利要求1的处理剂处理，或单独使用处理剂处理。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述处理剂处理牙面或根管后，用水或乙醇水溶液或纯乙醇冲洗，或不冲洗直接使用树脂基材料或根管充填材料，所述树脂基材料选用树脂基粘接剂、树脂基水门汀、流动树脂或渗透树脂。
11.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述处理剂用于根管冲洗液时，用荡洗的方法，荡洗时间3s-60s。
12.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述多功能硬组织处理剂用于处理牙体组织时添加氟释放物质作为添加剂，氟释放物质为氟化钠或氟化纳米粒子。
13.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述处理剂处理骨面后，用生理盐水冲洗，或不冲洗直接使用骨水泥的骨粘固剂。
14.根据权利要求7所述的应用，所述处理剂不得与粘接剂预混。
