本发明涉及智能医疗领域，更具体地，涉及一种基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的方法、设备、介质和程序产品。
背景技术：
1、在全球范围内，肺癌是第二大常见癌症。在肺癌中，nsclc(non-small cell lungcancer，非小细胞肺癌)占肺癌总例数的85％以上。针对nsclc生存率过低的原因分析，在早期nsclc本身缺少特异性临床症状和表现，而临床常用的影像学检查往往遗漏部分早期肺部小结节或不能给出明确肺癌诊断，同时，肺癌筛查可选用的血清学肿瘤标志物诊断效能偏低。因此，往往使得nsclc发现时通常已达中晚期。
2、传统的肺癌治疗手段包括手术切除、放疗和化疗。近年来，随着对time(tumorimmune microenvironment，肿瘤免疫微环境)的研究深入，免疫治疗已应用于nsclc的治疗中。肺癌的发生发展离不开其周围time。time包括大量免疫细胞，这些免疫细胞之间相互作用，并与肿瘤恶性细胞相互作用，形成一个复杂的异质网络。已有大量实验针对time成分功能分析展开，研究表明以cd20+b细胞、cd8+t细胞为主的淋巴细胞和cd68+巨噬细胞的大量浸润通常与nsclc患者更好的无进展生存期及总生存时间显著相关，而treg细胞等免疫抑制细胞的大量表达与患者更差的临床结局相关。此外，针对乳腺癌患者进行的time空间组学分析发现，肿瘤中散在的免疫细胞与有序的免疫细胞聚集结构在调节肿瘤免疫方面存在功能差异[11]。这类免疫细胞的有序结构被称为tls(tertiary lymphoid structure，三级淋巴结构)。肿瘤相关tls中免疫细胞的密度、结构都可能与患者的临床结局相关。而且随着研究的深入，越来越多的学者认识到tls在肿瘤免疫中的重要价值。
3、tls是在cd8+t细胞诱导成纤维细胞形成网状结构后，在网络上形成的有组织的淋巴样聚集体，主要构成以t细胞(cd3+)集落包绕b细胞(cd20+)集落为主，外围分布有巨噬细胞、树突状细胞、其他基质细胞和高内皮微静脉。tls最早在炎症相关组织中被发现，因其结构组分酷似次级淋巴器官而得名。当机体受到感染时，tls能够在感染局部快速形成并起到免疫保护作用。近年来，tls在肝癌、结直肠癌、肺癌等多类肿瘤组织中的存在及与预后的相关性被报道。进一步研究发现tls存在不同的成熟状态，而且在肿瘤中的表达及对预后的影响也不相同。成熟状态的tls，又称为次级/滤泡样tls表现为具有和次级淋巴器官相同的gc(growth centre，生发中心)，其核心组分是滤泡树突状细胞(cd21+)。成熟状态的tls是启动或维持局部和全身b细胞和t细胞对肿瘤反应的重要位点。当肿瘤组织中大量存在含有gc的成熟tls，与肝细胞癌[22]、结直肠癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、nsclc、口腔癌等肿瘤的临床预后获益有关。而肿瘤中非成熟状态的tls，又称为初级tls(无gc)的增多，可能与患者预后差相关。目前nsclc患者肿瘤不同区域中的tls表达情况、tls表达与肿瘤内的浸润免疫细胞的相关性，与患者预后的关系尚未明确。因此，需要进一步探究tls表达与患者预后的相关性，旨在为nsclc免疫治疗的改良提供参考，也为nsclc患者的生存预测提供新的风险评估指标。
技术实现思路
1、鉴于上述问题，本发明提供一种基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的方法，利用数据处理和特征提取捕捉时序数据中的信息，并对疾病预测模型的参数提出改进，并进行有效优化，从而构建形成适用于临床的疾病预警模型。
2、本技术(第一方面)公开一种基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的方法，包括：
3、s101：获取非小细胞肺癌患者的肿瘤组织病理切片；
4、s102：定位所述肿瘤组织病理切片的肿瘤浸润边缘；
5、s103：提取所述肿瘤浸润边缘的e-tls密度特征；
6、s104：根据所述肿瘤浸润边缘的e-tls密度特征判断非小细胞肺癌患者的预后，如果所述e-tls密度特征低于e-tls密度阈值判断患者预后较好，高于e-tls密度阈值判断患者预后较差。
7、进一步，所述e-tls密度阈值确定的步骤包括：
8、第1步：获取非小细胞肺癌患者集的肿瘤组织病理切片；并获取非小细胞肺癌患者集的总体生存期；
9、第2步：定位所述肿瘤组织病理切片的肿瘤浸润边缘；
10、第3步：提取所述肿瘤浸润边缘的e-tls密度特征集；
11、第3步：将所述e-tls密度特征集与所述总生存期的关系做roc曲线，所述e-tls密度阈值为所述roc曲线的最佳截断值。
12、进一步，所述101中同时获取非小细胞肺癌患者的tnm分期，所述s104替换为s104’：将所述e-tls密度特征和tnm分期输入分类器，根据分类器的输出判断非小细胞肺癌患者的预后。
13、进一步，所述s103还包括，提取肿瘤浸润边缘的免疫细胞特征，所述肿瘤浸润边缘的免疫细胞特征包括下列的一种或几种：cd20+b细胞密度、cd8/cd3细胞密度比、cd3+t细胞密度；所述s104为将所述e-tls密度特征、tnm分期和所述肿瘤浸润边缘的免疫细胞特征输入分类器，根据分类器的输出判断非小细胞肺癌患者的预后。
14、进一步，所述s102中同时定位所述肿瘤组织病理切片的肿瘤外部，所述s103还包括，提取肿瘤外部的cd20+b细胞密度；所述104为将所述e-tls密度特征、tnm分期、所述肿瘤浸润边缘的免疫细胞特征、所述肿瘤外部的cd20+b细胞密度输入分类器，根据分类器的输出判断非小细胞肺癌患者的预后。
15、进一步，提取所述肿瘤浸润边缘的e-tls密度特征的步骤包括：
16、对所述肿瘤组织病理切片进行免疫组化染色后扫描得到染色的肿瘤组织病理切片图像；
17、基于染色的肿瘤组织病理切片图像提取得到所述e-tls密度特征；
18、可选的，使用特定的抗体针对所述肿瘤组织病理切片中不同的细胞成分进行免疫组化染色后扫描得到染色的肿瘤组织病理切片图像，所述免疫组化染色为ihc染色，所述不同的细胞成分包括cd3+t细胞、cd20+b细胞，根据所述染色的肿瘤组织病理切片图像识别e-tls区域并计算得到所述e-tls密度特征；所述e-tls密度为单位组织面积中的e-tls的数量；
19、可选的，所述不同的细胞成分还包括下列一种或几种：cd21+细胞、bcl6阳性细胞、ki-67阳性细胞，根据染色的肿瘤组织病理切片图像识别tls区域，基于不同的细胞成分的免疫组化染色结果判断所述tls区域是否为e-tls区域，基于所述e-tls区域计算得到所述e-tls密度特征。
20、可选的，使用多重免疫荧光技术标记tls相关细胞，基于标记结果识别e-tls区域并计算所述e-tls密度特征；
21、可选的，所述多重免疫荧光技术通过cd4、cd8、cd20识别得到tls区域，通过cd21和cd23判断所述tls区域是否为e-tls区域，基于所述e-tls区域计算得到所述e-tls密度特征。
22、本技术第二方面公开一种基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的系统，包括:
23、获取模块201：用于获取非小细胞肺癌患者的肿瘤组织病理切片；
24、定位模块202：用于定位所述肿瘤组织病理切片的肿瘤浸润边缘；
25、特征提取模块203：用于提取所述肿瘤浸润边缘的e-tls密度特征；
26、决策模块204：用于根据所述肿瘤浸润边缘的e-tls密度特征判断非小细胞肺癌患者的预后，如果所述e-tls密度特征低于e-tls密度阈值判断患者预后较好，高于e-tls密度阈值判断患者预后较差。
27、本技术第三方面公开一种计算机设备，所述设备包括：存储器和处理器；所述存储器用于存储程序指令；所述处理器用于调用程序指令，当程序指令被执行时，用于执行上述的方法的步骤。
28、本技术第四方面公开一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现上述的方法的步骤。
29、本技术第五方面公开一种计算机程序产品，包括计算机程序，该计算机程序被处理器执行时实现上述的方法的步骤。
30、本技术具有以下有益效果：
31、本研究将nsclc肿瘤精细化分为三个区域，探究了nsclc肿瘤中三个区域中不同成熟状态tls的表达和与患者预后的相关性，发现nsclc患者预后较差与im区e-tls的高表达显著相关，且im区e-tls的高表达可能与cd20+b细胞和cd3+t细胞未参与tls成熟过程有关。此外，im区e-tls的高表达还可能与该区域的抗肿瘤免疫抑制相关。提示了im区在肿瘤免疫中的重要作用，为深入认识nsclc肿瘤免疫微环境和对肿瘤免疫疗法的改良提供参考。
1.一种基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的方法，其特征在于，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的方法，其特征在于，所述e-tls密度阈值确定的步骤包括：
3.根据权利要求1所述的基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的方法，其特征在于，所述101中同时获取非小细胞肺癌患者的tnm分期，
4.根据权利要求3所述的基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的方法，其特征在于，所述s103还包括，提取肿瘤浸润边缘的免疫细胞特征，所述肿瘤浸润边缘的免疫细胞特征包括下列的一种或几种：cd20+b细胞密度、cd8/cd3细胞密度比、cd3+t细胞密度；所述s104为将所述e-tls密度特征、tnm分期和所述肿瘤浸润边缘的免疫细胞特征输入分类器，根据分类器的输出判断非小细胞肺癌患者的预后。
5.根据权利要求4所述的基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的方法，其特征在于，所述s102中同时定位所述肿瘤组织病理切片的肿瘤外部，所述s103还包括，提取肿瘤外部的cd20+b细胞密度；所述104为将所述e-tls密度特征、tnm分期、所述肿瘤浸润边缘的免疫细胞特征、所述肿瘤外部的cd20+b细胞密度输入分类器，根据分类器的输出判断非小细胞肺癌患者的预后。
6.根据权利要求1所述的基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的方法，其特征在于，提取所述肿瘤浸润边缘的e-tls密度特征的步骤包括：对所述肿瘤组织病理切片进行免疫组化染色后扫描得到染色的肿瘤组织病理切片图像；
7.根据权利要求6所述的基于肿瘤浸润边缘e-tls预测非小细胞肺癌预后的方法，其特征在于，使用多重免疫荧光技术标记tls相关细胞，基于标记结果识别e-tls区域并计算所述e-tls密度特征；
8.一种计算机设备，其特征在于，所述设备包括：存储器和处理器；所述存储器用于存储计算机程序；所述处理器执行所述计算机程序以实现权利要求1-7任一项所述的方法的步骤。
9.一种计算机可读存储介质，其特征在于，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现如权利要求1-7任意一项所述的方法的步骤。
10.一种计算机程序产品，包括计算机程序，其特征在于，该计算机程序被处理器执行时实现权利要求1-7任意一项所述的方法的步骤。
