本发明属于生物医药，具体涉及一种逆转肿瘤多药耐药的靶向多糖纳米粒组合物及其制备方法和其应用。
背景技术：
1、恶性肿瘤严重威胁人类健康和生命，发病率呈现逐年增高趋势。2020年，全球新发癌症病例1929万例，中国新发癌症457万，死亡约71.5万。预计2030年，每年新增癌症病例将近2600万，死亡人数将近1700万。临床急需安全有效的抗肿瘤治疗手段。癌症的现有治疗手段主要包括手术切除、放射治疗和化学治疗。手术切除在一定程度上能解除癌症患者遭受癌症带来的痛苦，但对位于体内深部的癌症和已扩散的肿瘤治疗无效。放射治疗和化学治疗存在选择性低、副作用大、大剂量致死、呕吐、恶心等潜在风险和毒副作用。
2、化学治疗选用合适的化疗药物抑制肿瘤生长而延长肿瘤患者的生命周期。但肿瘤细胞容易抵抗化疗药物介导的细胞毒作用并介导分化为肿瘤耐药细胞而产生耐受性。约有90％患者化疗失败的原因多与肿瘤多药耐药(mdr)有关。
3、纳米药物递送系统(如纳米粒、脂质体等)可实现靶向治疗，提高药效、降低毒副作用等。脂质体的磷脂双层膜包裹内水相的球状囊泡可包封药物，其且易于跨越细胞膜而具有良好的生物相容性和亲和性，但存在药物泄漏与不稳定性等缺陷。纳米粒的载药稳定性优于脂质体，但其生物相容性与亲和性存在缺陷。
4、多糖核心纳米粒(nanoce l l s)将纳米粒包裹于脂质体囊泡中，形成以纳米粒为核心、表面包覆脂质体外层的新型纳米药物递送系统，具有更优的药物递送性能，但存在载药量低、对肿瘤组织的靶向性欠佳等缺陷。为此，开发更加安全有效的靶向多糖纳米粒组合物成为研究热点。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种逆转肿瘤多药耐药的靶向多糖纳米粒组合物，组合物中的药物由式ⅰ-式ⅲ任一所示结构的苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和抗肿瘤药物组成，
2、
3、其中，r选自取代或未取代、有杂原子或无杂原子的直链、支链或环状的c1-c10的烃基碳链，取代或未取代的单环芳基、杂芳基的任一种。
4、本发明优选的技术方案中，所述取代或未取代的单环芳基、杂芳基选自苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氟苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、间硝基苯磺酰基、苄基、间氯苄基中的任一种或其组合。
5、本发明优选的技术方案中，所述的苯基哌嗪喹唑啉类化合物选自qjj-1至qjj-28的任一结构化合物，
6、
7、
8、本发明优选的技术方案中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、氨基酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐的任一种或其组合。
9、本发明优选的技术方案中，所述抗肿瘤药物选自长春碱或其药学上可接受的盐、长春新碱或其药学上可接受的盐、长春地辛或其药学上可接受的盐、长春瑞滨或其药学上可接受的盐、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、去甲氧柔红霉素、氨柔比星、紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷、顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂、奥沙利铂中的任一种或其组合。
10、本发明优选的技术方案中，组合物以多糖材料组成的多糖纳米粒为核心，其外层包裹有由脂质材料形成的脂质膜，药物包载在纳米粒核心、脂质膜的任一种或其组合。
11、本发明优选的技术方案中，组合物中的苯基哌嗪喹唑啉类化合物：抗肿瘤药物的摩尔比为1-10：1，优选为1-5：1，更优选为2：1。
12、本发明优选的技术方案中，组合物中还含有药学上可接受的载体。
13、本发明优选的技术方案中，所述的药学上可接受载体选自多糖材料、脂质材料、乳化剂、固化剂、油性溶剂、有机溶剂中的任一种。
14、本发明优选的技术方案中，所述多糖材料选自海藻酸、海藻酸盐、壳聚糖及其衍生物、甲壳素、果胶及其衍生物、淀粉及其衍生物、白芨多糖、葡聚糖、右旋糖苷、卡拉胶、黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、魔芋葡甘聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、果胶中的任一种或其组合。
15、本发明优选的技术方案中，所述脂质材料选自磷脂及其衍生物、荷正电脂质、胆固醇及其衍生物、卵磷脂、胆固醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基卵磷脂、二油酰基磷脂酰乙醇胺、棕榈酰基油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰甘油、α-生育酚琥珀酸酯、棕榈酰同型半胱氨酸、d-α-生育酚基聚(2-乙基-2-恶唑啉)琥珀酸酯、硬脂胺、硬脂酰胺、油酰基脂肪胺衍生物、胆固醇半琥珀酸酯、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000(dspe-peg2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg3000(dspe-peg3000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg4000(dspe-peg4000)、dspe-peg2000-叶酸(dspe-peg2000-fa)、dspe-peg3000-叶酸(dspe-peg3000-fa)、dspe-peg4000-叶酸(dspe-peg4000-fa)中的任一种或其组合。
16、本发明优选的技术方案中，组合物中的脂质材料与苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的摩尔比为2-20:1，优选为4-15:1，更优选为5-12:1。
17、本发明优选的技术方案中，组合物中的脂质材料：苯基哌嗪喹唑啉类化合物的摩尔比选自7：1、8:1、10：1的任一种。
18、本发明优选的技术方案中，组成脂质膜的材料选自卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000(dspe-peg2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg3000(dspe-peg3000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg4000(dspe-peg4000)、dspe-peg2000-叶酸(dspe-peg2000-fa)、dspe-peg3000-叶酸(dspe-peg3000-fa)、dspe-peg4000-叶酸(dspe-peg4000-fa)的任一种或其组合。
19、本发明优选的技术方案中，脂质膜中的卵磷脂：胆固醇的摩尔比为1-15:1组成，优选为4-12:1。
20、本发明优选的技术方案中，脂质膜中的卵磷脂：胆固醇的摩尔比选自5:1、6:1、7:1、8：1的任一种。
21、本发明优选的技术方案中，脂质膜中含有的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000(dspe-peg2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg3000(dspe-peg3000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg4000(dspe-peg4000)、dspe-peg2000-叶酸(dspe-peg2000-fa)、dspe-peg3000-叶酸(dspe-peg3000-fa)、dspe-peg4000-叶酸(dspe-peg4000-fa)的任一种或其组合为5-30％，优选为10-25％，更优选为15-20％。
22、本发明优选的技术方案中，所述乳化剂选自双(2-乙己基)磺基丁二酸钠(aot)、span 20、span 40、span 60、span 80、span 85、tween 20、tween40、tween 60、tween 80、tween 85中的任一种或其组合。
23、本发明优选的技术方案中，所述固化剂选自氯化钙、三聚磷酸钠的任一种或其组合。
24、本发明优选的技术方案中，所述油性溶剂选自油酸、大豆油、亚油酸、亚麻酸、橄榄油中的任一种或其组合。
25、本发明优选的技术方案中，所述有机溶剂选自烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、正己烷、氯仿中的任一种或其组合。
26、本发明优选的技术方案中，所述有机溶剂由正己烷：氯仿按照体积比为1-3:1-3组成，优选为3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:1的任一种组成。
27、本发明优选的技术方案中，组合物以载药多糖纳米粒为核心，并在载药多糖纳米粒外层包裹由脂质材料制成的脂质膜，组合物中的药物包载在多糖纳米粒、脂质膜的任一种或其组合。
28、本发明优选的技术方案中，所述靶向多糖纳米粒组合物的粒径为20-500nm，优选为100-300nm，更优选为120-200nm。
29、本发明优选的技术方案中，所述靶向多糖纳米粒组合物的pdi≤0.4，优选≤0.3。
30、本发明优选的技术方案中，所述靶向多糖纳米粒组合物中抗肿瘤药物的包封率≥70％，优选≥80％，更优选≥85％。
31、本发明优选的技术方案中，所述靶向多糖纳米粒组合物中苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的包封率≥50％，优选≥70％，更优选≥80％，再优选大于90％。
32、本发明的另一目的在于提供一种逆转肿瘤多药耐药的靶向多糖纳米粒组合物的制备方法，所述组合物由式ⅰ-式ⅲ任一所示结构的苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和抗肿瘤药物组成，
33、
34、其中，r选自取代或未取代、有杂原子或无杂原子的直链、支链或环状的c1-c10的烃基碳链，取代或未取代的单环芳基、杂芳基的任一种，
35、所述靶向多糖纳米粒组合物的制备包括如下步骤：
36、1)将所需量的多糖材料和抗肿瘤药物制成载药多糖纳米粒，再将其分散到水性介质中，制得水相；
37、2)将所需量的苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、脂质材料的任一种或其组合溶解于有机溶剂中，制得有机相；
38、3)将制得的水相和有机相均匀混合后，采用逆相蒸发法或薄膜分散法的任一种或其组合，制得靶向多糖纳米粒组合物。
39、本发明优选的技术方案中，所述靶向多糖纳米粒组合物的制备包括如下步骤：
40、(a)将多糖材料和抗肿瘤药物制备成载药多糖纳米粒，再将分散到水性介
41、质中，制得水相；
42、(b)将脂质材料与苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐中的任一种或其组合溶于有机溶剂，制得有机相，除去溶剂，制得脂质膜；
43、(c)将制得的水相加入到脂质膜中，采用薄膜分散法在载药多糖纳米粒外层包裹脂质膜，制得靶向多糖纳米粒组合物。
44、本发明优选的技术方案中，所述靶向多糖纳米粒组合物的制备包括如下步骤：
45、(a)将多糖材料和抗肿瘤药物制成载药多糖纳米粒，再将其分散到水性介
46、质中，制得水相；
47、(b)将脂质材料和苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐中的任
48、一种或其组合溶于有机溶剂，制得有机相；
49、(c)将水相和油相均匀混合后，乳化，采用逆相蒸发法，除去有机溶剂，
50、将脂质膜包裹在载药多糖纳米粒外层，即得。
51、本发明优选的技术方案中，步骤(a)和(a)中的载药多糖纳米粒的制备包括下述步骤：
52、s-1：将多糖材料与抗肿瘤药物分散或溶解于水中，制得水相；
53、s-2：将乳化剂分散于油性溶剂中，制得油相，其中，所述乳化剂选自span
54、20、span 40、span 60、span 80、span 85、tween 20、tween 40、tween
55、60、tween 80、tween 85、双(2-乙己基)磺基丁二酸钠(aot)中的任一种或其组合，所述油性溶剂选自油酸、大豆油、亚油酸、亚麻酸、橄榄油中的任一种或其组合；
56、s-3：将水相和油相均匀混合后，乳化，加入固化剂处理后，离心，洗涤，
57、干燥，即得。
58、本发明优选的技术方案中，步骤(a)和(a)中的载药多糖纳米粒的制备包括下述步骤：
59、1)将多糖材料分散或溶解于水中，制得水相；
60、2)将乳化剂溶于油性溶剂中作为油相，其中，所述乳化剂选自span 20、span 40、span 60、span 80、span 85、tween 20、tween 40、tween 60、tween 80、tween 85、双(2-乙己基)磺基丁二酸钠(aot)中的任一种或其组合，所述油性溶剂选自油酸、大豆油、亚油酸、亚麻酸、橄榄油中的任一种或其组合；
61、3)将水相和油相混合，乳化，加入固化剂处理后，离心，洗涤，干燥，制得空白纳米粒；
62、4)将空白纳米粒分散于水中，制得空白纳米粒混悬液，再将其与抗肿瘤药物溶液混合孵育，离心，洗涤，干燥，即得。
63、本发明优选的技术方案中，靶向多糖纳米粒组合物的制备包括下述步骤：将负载抗肿瘤药物的多糖纳米粒分散在水性介质中作为水相，再将其均匀分散于制得的有机相中，乳化，去除有机溶剂后，加入抗肿瘤药物溶液或水，制得悬液后，超声处理，即得。
64、本发明优选的技术方案中，所述乳化剂选自span 20、span 40、span 60、span 80、span 85、tween 20、tween 40、tween 60、tween 80、tween 85、双(2-乙己基)磺基丁二酸钠(aot)中的任一种或其组合。
65、本发明优选的技术方案中，所述油性溶剂选自油酸、大豆油、亚油酸、亚麻酸、橄榄油中的任一种或其组合。
66、本发明优选的技术方案中，洗涤用溶剂选自无水乙醇、20-95％乙醇、无水丙酮、20-95％丙酮中的任一种或其组合。
67、本发明优选的技术方案中，所述取代或未取代的单环芳基、杂芳基选自苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氟苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、间硝基苯磺酰基、苄基、间氯苄基中的任一种或其组合。
68、本发明优选的技术方案中，所述的苯基哌嗪喹唑啉类化合物选自qjj-1至qjj-28的任一结构化合物，
69、
70、
71、本发明优选的技术方案中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、氨基酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐的任一种或其组合。
72、本发明优选的技术方案中，所述抗肿瘤药物选自长春碱或其药学上可接受的盐、长春新碱或其药学上可接受的盐、长春地辛或其药学上可接受的盐、长春瑞滨或其药学上可接受的盐、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、去甲氧柔红霉素、氨柔比星、紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷、顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂、奥沙利铂中的任一种或其组合。
73、本发明优选的技术方案中，组合物以多糖材料组成的多糖纳米粒为核心，其外层包裹有由脂质材料形成的脂质膜，药物包载在纳米粒核心、脂质膜的任一种或其组合。
74、本发明优选的技术方案中，组合物中的苯基哌嗪喹唑啉类化合物：抗肿瘤药物的摩尔比为1-10：1，优选为1-5：1，更优选为2：1。
75、本发明优选的技术方案中，组合物中还含有药学上可接受的载体。
76、本发明优选的技术方案中，所述的药学上可接受载体选自多糖材料、脂质材料、乳化剂、固化剂、油性溶剂、有机溶剂中的任一种。
77、本发明优选的技术方案中，所述多糖材料选自海藻酸、海藻酸盐、壳聚糖及其衍生物、甲壳素、果胶及其衍生物、淀粉及其衍生物、白芨多糖、葡聚糖、右旋糖苷、卡拉胶、黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、魔芋葡甘聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、果胶中的任一种或其组合。
78、本发明优选的技术方案中，所述脂质材料选自磷脂及其衍生物、荷正电脂质、胆固醇及其衍生物、卵磷脂、胆固醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基卵磷脂、二油酰基磷脂酰乙醇胺、棕榈酰基油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰甘油、α-生育酚琥珀酸酯、棕榈酰同型半胱氨酸、d-α-生育酚基聚(2-乙基-2-恶唑啉)琥珀酸酯、硬脂胺、硬脂酰胺、油酰基脂肪胺衍生物、胆固醇半琥珀酸酯、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000(dspe-peg2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg3000(dspe-peg3000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg4000(dspe-peg4000)、dspe-peg2000-叶酸(dspe-peg2000-fa)、dspe-peg3000-叶酸(dspe-peg3000-fa)、dspe-peg4000-叶酸(dspe-peg4000-fa)中的任一种或其组合。
79、本发明优选的技术方案中，组合物中的脂质材料与苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的摩尔比为2-20:1，优选为4-15:1，更优选为5-12:1。
80、本发明优选的技术方案中，组合物中的脂质材料：苯基哌嗪喹唑啉类化合物的摩尔比选自7：1、8:1、10：1的任一种。
81、本发明优选的技术方案中，组成脂质膜的材料选自卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000(dspe-peg2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg3000(dspe-peg3000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg4000(dspe-peg4000)、dspe-peg2000-叶酸(dspe-peg2000-fa)、dspe-peg3000-叶酸(dspe-peg3000-fa)、dspe-peg4000-叶酸(dspe-peg4000-fa)的任一种或其组合。
82、本发明优选的技术方案中，脂质膜中的卵磷脂：胆固醇的摩尔比为1-15:1组成，优选为4-12:1。
83、本发明优选的技术方案中，脂质膜中的卵磷脂：胆固醇的摩尔比选自5:1、6:1、7:1、8：1的任一种。
84、本发明优选的技术方案中，脂质膜中含有的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000(dspe-peg2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg3000(dspe-peg3000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg4000(dspe-peg4000)、dspe-peg2000-叶酸(dspe-peg2000-fa)、dspe-peg3000-叶酸(dspe-peg3000-fa)、dspe-peg4000-叶酸(dspe-peg4000-fa)的任一种或其组合为5-30％，优选为10-25％，更优选为15-20％。
85、本发明优选的技术方案中，所述乳化剂选自双(2-乙己基)磺基丁二酸钠(aot)、span 20、span 40、span 60、span 80、span 85、tween 20、tween40、tween 60、tween 80、tween 85中的任一种或其组合。
86、本发明优选的技术方案中，所述固化剂选自氯化钙、三聚磷酸钠的任一种或其组合。
87、本发明优选的技术方案中，所述油性溶剂选自油酸、大豆油、亚油酸、亚麻酸、橄榄油中的任一种或其组合。
88、本发明优选的技术方案中，所述有机溶剂选自烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、正己烷、氯仿中的任一种或其组合。
89、本发明优选的技术方案中，所述有机溶剂由正己烷：氯仿按照体积比为1-3:1-3组成，优选为3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:1的任一种组成。
90、本发明优选的技术方案中，组合物以载药多糖纳米粒为核心，并在载药多糖纳米粒外层包裹由脂质材料制成的脂质膜，组合物中的药物包载在多糖纳米粒、脂质膜的任一种或其组合。
91、本发明优选的技术方案中，所述靶向多糖纳米粒组合物的粒径为20-500nm，优选为100-300nm，更优选为120-200nm。
92、本发明优选的技术方案中，所述靶向多糖纳米粒组合物的pdi≤0.4，优选≤0.3。
93、本发明优选的技术方案中，所述靶向多糖纳米粒组合物中抗肿瘤药物的包封率≥70％，优选≥80％，更优选≥85％。
94、本发明优选的技术方案中，所述靶向多糖纳米粒组合物中苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的包封率≥50％，优选≥70％，更优选≥80％，再优选大于90％。
95、本发明的另一目的在于提供一种逆转肿瘤多药耐药的靶向多糖纳米粒组合物用于制备逆转肿瘤耐药的药物中的应用。
96、除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
97、除非另有说明，本发明采用下述方法检测：
98、1、采用高效液相色谱法检测本发明多糖纳米粒组合物的包封率
99、高效液相色谱法检测条件：色谱柱：cosmosi l c18柱，250×4.6mm，5μm，流动相：磷酸盐缓冲液(25mmo l/l na2hpo4和30mmo l/l nah2po4)-甲醇-乙腈(31:49:20)，流速：1ml/min，柱温：25℃，进样量：20μl，检测波长：254nm。
100、(1)取本发明的多糖纳米粒组合物，加入柠檬酸钠、tr iton x-100，并用流动相定容，过滤，取滤液，采用高效液相色谱法检测总的药物量(w总)，流动相为磷酸盐缓冲液(25mmo l/l na2hpo4和30mmo l/l nah2po4)-甲醇-乙腈(31:49:20)。
101、(2)取本发明多糖纳米粒组合物离心，取离心液，用流动相定容，过滤，取滤液，采用高效液相色谱法检测游离的药物量(w游)。
102、
103、其中，w游为组合物中未被包载的游离的药物量；w总为制备组合物时加入的总药物量。
104、2、本发明采用马尔文激光纳米粒度及zeta电位分析仪检测多糖纳米粒组合物的粒径、pdi和电位。
105、3、本发明采用透射电镜(transmi ss ion e lectron ic microscope,tem)观察多糖纳米粒组合物的形态。
106、与现有技术相比，本发明具有下述有益的技术效果：
107、1、本发明科学筛选逆转肿瘤多药耐药的靶向多糖纳米粒组合物中的组分及配比，组合物中的药物由抗肿瘤药物和式ⅰ-式ⅲ任一所示结构的苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐组成，显著提高药物的包封率和稳定性。本发明的靶向多糖纳米粒组合物靶向富集于肿瘤组织，具有优异的抗耐药性肿瘤活性。
108、2、本发明药物组合物的制备具有操作简便、绿色环保、成本更优、适合工业化生产等优点。
1.一种逆转肿瘤多药耐药的靶向多糖纳米粒组合物，组合物中的药物由式ⅰ-式ⅲ任一所示结构的苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和抗肿瘤药物组成，
2.如权利要求1所述的组合物，所述的苯基哌嗪喹唑啉类化合物选自qjj-1至qjj-28的任一结构化合物，
3.如权利要求1-2任一项所述的组合物，所述抗肿瘤药物选自长春碱或其药学上可接受的盐、长春新碱或其药学上可接受的盐、长春地辛或其药学上可接受的盐、长春瑞滨或其药学上可接受的盐、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、去甲氧柔红霉素、氨柔比星、紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷、顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂、奥沙利铂中的任一种或其组合。
4.如权利要求1-3任一项所述的组合物，组合物中的苯基哌嗪喹唑啉类化合物：抗肿瘤药物的摩尔比为1-10：1，优选为1-5：1，更优选为2：1。
5.如权利要求1-4任一项所述的组合物，组合物中还含有药学上可接受的载体，优选地，所述的药学上可接受载体选自多糖材料、脂质材料、乳化剂、固化剂、油性溶剂、有机溶剂中的任一种。
6.如权利要求1-5任一项所述的组合物，所述脂质材料选自磷脂及其衍生物、荷正电脂质、胆固醇及其衍生物、卵磷脂、胆固醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基卵磷脂、二油酰基磷脂酰乙醇胺、棕榈酰基油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰甘油、α-生育酚琥珀酸酯、棕榈酰同型半胱氨酸、d-α-生育酚基聚(2-乙基-2-恶唑啉)琥珀酸酯、硬脂胺、硬脂酰胺、油酰基脂肪胺衍生物、胆固醇半琥珀酸酯、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000(dspe-peg2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg3000(dspe-peg3000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg4000(dspe-peg4000)、dspe-peg2000-叶酸(dspe-peg2000-fa)、dspe-peg3000-叶酸(dspe-peg3000-fa)、dspe-peg4000-叶酸(dspe-peg4000-fa)中的任一种或其组合。
7.如权利要求1-6任一项所述的组合物，组合物中的脂质材料与苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的摩尔比为2-20:1，优选为4-15:1，更优选为5-12:1。
8.如权利要求1-7任一项所述的组合物，脂质膜中含有的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000(dspe-peg2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg3000(dspe-peg3000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-peg4000(dspe-peg4000)、dspe-peg2000-叶酸(dspe-peg2000-fa)、dspe-peg3000-叶酸(dspe-peg3000-fa)、dspe-peg4000-叶酸(dspe-peg4000-fa)的任一种或其组合为5-30％，优选为10-25％，更优选为15-20％。
9.如权利要求1-8任一项所述的逆转肿瘤多药耐药的靶向多糖纳米粒组合物的制备方法，所述组合物由式ⅰ-式ⅲ任一所示结构的苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和抗肿瘤药物组成，
10.如权利要求1-8任一项所述的逆转肿瘤多药耐药的靶向多糖纳米粒组合物或如权利要求9所述的方法制备得到的逆转肿瘤多药耐药的靶向多糖纳米粒组合物用于制备逆转肿瘤耐药的药物中的应用。
