本发明属于农药领域，涉及一种2-氰基丙烯酸酯类化合物及其制备方法与其在农药中的应用。
背景技术：
1、2-氰基丙烯酸酯类化合物因具有较好的生物活性，在医药和农药领域得到了广泛的应用。如杀菌剂品种氰烯菌酯，可以高效防治小麦赤霉病及水稻恶苗病等病害。
2、专利文献cn1160318c公开了一类如下通式(a)所示的2-氰基-3-取代苯基丙烯酸酯类化合物，该类化合物对小麦赤霉病等镰孢菌引起的多种病害具有防效。
3、
4、专利文献cn101381326a公开了一类如以下通式(b)所示的2-氰基3-(取代)胺基-3-苯基丙烯酸酯类化合物，该化合物对镰孢菌、锈菌具有防治效果。
5、
6、专利文献cn109879834a公开了一类如下通式(c)所示的3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物，该类曼尼希碱类杀菌剂对对镰孢菌具有较好的防治效果。
7、
8、专利文献cn109879841b公开了一类如下通式(d)所示的(z)-3-亚氨基-1-丙烯醇类化合物，该类化合物对于引起植物病害的小麦赤霉病具有防治效果并能够降低小麦赤霉毒素(don)的产生，该专利内no.8结构的化合物与本专利化合物i的不同。
9、
10、专利文献cn109867623a公开了一类如以下通式(e)所示的3-吡啶基3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物，该化合物对麦类赤霉病具有防治效果。
11、
12、专利文献cn 114790152a公开了一类如以下通式(f)所示的2-氰基丙烯酸酯类化合物，该化合物对镰孢菌属真菌具有防治效果。
13、
14、然而现有技术中氰烯菌酯的杀菌谱非常窄，对于农业上为害严重的其他植物真菌病害如稻瘟病、灰霉病、炭疽病等病害没有防治效果，严重影响了其在农业病害防治上的大规模应用，严重影响其经济价值。因此，如何扩大其抗菌谱、提高其应用价值及降低其对非靶标生物的毒性是当前农药开发的方向和热点。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种具有广谱杀菌、杀菌活性较高的、对非靶标生物毒性较低的新型2-氰基丙烯酸酯类化合物及其衍生物，用于防治农作物的真菌病害。
2、为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
3、本发明公开了一种2-氰基丙烯酸酯类化合物，所述2-氰基丙烯酸酯类化合物的结构式如式i所示：
4、
5、进一步地，本发明公开了上述的2-氰基丙烯酸酯类化合物的制备方法，4-氰基苯酚与氯化氢无水乙醇溶液发生醇解反应，得到4-羟基苯亚胺酸乙酯盐酸盐中间体；随后4-羟基苯亚胺酸乙酯盐酸盐中间体在碱的作用下与氰乙酸乙酯发生缩合反应，即得2-氰基丙烯酸酯类化合物i；
6、
7、在一些实施例中，所述4-氰基苯酚与氯化氢无水乙醇溶液的摩尔比为1：1～1：10，优选为1：5～1：10，进一步优选为1：8～1：10，更优选为1：10；所述醇解反应，反应温度为-10～20℃，优选为-10～10℃，进一步优选为-5～5℃，更进一步优选为0～5℃，最优选为2℃，反应时间为24～72h，优选为24～48h，进一步优选为36～48h，更进一步优选为36～44h，最优选为40h。
8、其中，所述醇解反应中使用的溶剂选自无水乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或1,2-二氯乙烷，优选为1,2-二氯乙烷，溶剂的使用量为将体系中的原料溶解且粘度适中即可。
9、在一些实施例中，所述碱为无机碱和有机碱中的任意一种或两种的组合，优选为有机碱；所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾；所述有机碱为三乙胺、二异丙基氨基锂或n,n-二异丙基乙胺，优选为三乙胺；所述4-羟基苯亚胺酸乙酯盐酸盐中间体与碱、氰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1：1～1：5：10，优选为1：1.1：1～1：2：5，进一步优选为1：1.1：1～1：1.5：2，更进一步优选为1：1.1：1～1：1.3：1.5，最优选为1：1.2：1；所述缩合反应，反应温度为75～150℃，优选为75～120℃，进一步优选为75～100℃，更进一步优选为75～85℃，最优选为80℃。
10、其中，所述缩合反应中使用的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或无水乙醇，优选为无水乙醇，溶剂的使用量为将体系中的原料溶解且粘度适中即可。
11、其中，所述缩合反应的过程中使用tlc监测，反应时间为直至反应体系中原料反应完全为止。
12、上述的2-氰基丙烯酸酯类化合物在制备2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物中的应用也在本发明的保护范围之内；
13、所述2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物的结构式如式ii所示：
14、
15、其中，r＝na或k。
16、本发明还公开了一种2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物，所述2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物的结构式如式ii所示：
17、
18、其中，r＝na或k。
19、进一步地，本发明公开了上述的2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物的制备方法，2-氰基丙烯酸酯类化合物i在碱的作用下反应成盐，即得2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物ii；
20、
21、其中，r＝na或k。
22、在一些实施例中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述2-氰基丙烯酸酯类化合物i与碱的摩尔比为1：1～1：20，优选为1：1～1：15，进一步优选为1：1～1：10，更进一步优选为1：2～1：8，最优选为1：5；所述反应成盐，反应温度为40～80℃，优选为40～75℃，进一步优选为40～60℃，更进一步优选为45～55℃，最优选为50℃，反应时间为24～72h，优选为24～60h，进一步优选为36～60h，更进一步优选为42～54h，最优选为48h。
23、其中，所述反应成盐中使用的溶剂选自乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或无水乙醇，优选为无水乙醇，溶剂的使用量为将体系中的原料溶解且粘度适中即可。
24、最后，本发明公开了一种农药制剂，所述农药制剂中含有0.1％-99.99％重量百分比的上述的2-氰基丙烯酸酯类化合物或上述的2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物。
25、具体地，所述农药制剂的剂型为悬浮剂、可分散油悬浮剂、可分散液剂、悬浮种衣剂、片剂、微乳剂、水剂、乳剂、乳油、水悬剂、粉剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、可溶性液剂、颗粒剂、可溶粒剂、水分散性颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂、微囊悬浮剂或纳米制剂。
26、具体地，所述农药制剂中包含农业上可接受的载体和/或辅料。
27、其中，所述载体可以是液体或固体。液体载体包括水和有机溶剂，当用水做溶剂或稀释剂时，有机溶剂也能用做辅助剂或者防冻添加剂。合适的有机溶剂包括芳烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(例如环己烷、石油馏分、轻质矿物油等)、氯代烃类(例如氯代苯、三氯甲烷、氯乙烯、二氯甲烷等)、酮类(例如环己酮、丙酮、二甲基甲酰胺、n-甲基-吡咯烷酮等)、醚类、酯类和醇类(例如异丙醇、乙二醇、丁醇、丙三醇、环己醇等)中的任意一种或几种的组合。固体载体包括天然的，或合成的粘土和硅酸盐(例如硅藻土、天然硅石等)、硅酸铝镁(例如高岭土、高岭石、蒙脱土、云母等)、硅酸镁(例如滑石)、石灰石、碳酸钙、白碳黑、轻质碳酸钙、硫酸钠、硫酸钙和胺盐(例如六甲撑二胺或硫酸铵)中的任意一种或几种的组合。
28、其中，所述载体也可以是表面活性剂。合适的表面活性剂可以是乳化剂(离子型或非离子型)、分散剂或湿润剂。其中，非离子型乳化剂例如聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸脂、聚氧乙烯脂肪氨以及市售的乳化剂(包括农乳100#、农乳500#、农乳600#、农乳600-2#、农乳2201b、农乳np-10、宁乳36#、农乳0203b、农乳1601、农乳ox-667、农乳2201、农乳np-15、农乳507#、农乳ox-635、农乳ox-622、农乳ox-653等)中的任意一种或几种的组合；分散剂包括甲基萘磺酸甲醛缩合物、木质素磺酸钠、木质素磺酸钙和拉开粉中的任意一种或几种的组合；湿润剂包括烷基萘磺酸钠、月桂醇硫酸钠和十二烷基苯磺酸钠中的任意一种或几种的组合。
29、上述的2-氰基丙烯酸酯类化合物或上述的2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物或上述的农药制剂在防治农作物真菌病害中的应用也在本发明的保护范围之内。
30、具体地，所述的应用中，所述真菌病害为梨孢属、绿核菌属、镰孢属、顶囊壳属、炭疽菌属、尾孢菌属、轮枝孢属、黑腐皮壳属、链格孢属、稻瘟菌属、凸脐蠕孢属、丝核菌属和葡萄孢属中的任意一种或多种引起的病害。
31、具体地，所述的应用中，所述病害为稻瘟病、稻曲病、小麦赤霉病、水稻恶苗病、香蕉枯萎病菌、小麦茎基腐病、小麦全蚀病菌、草莓炭疽病、苹果炭疽病、葡萄炭疽病、桂花炭疽病、柑橘炭疽病、橡胶树炭疽病、玉米炭疽病、大豆炭疽病、葱炭疽病、辣椒炭疽病、枸杞炭疽病、芒果炭疽病、山茶炭疽病、山药炭疽病、花生褐斑病、棉花黄萎病、苹果树腐烂病、番茄早疫病、夏季斑枯病、玉米大斑病、小麦纹枯病和果蔬灰霉病中的任意一种或多种病害。
32、具体地，所述的应用中，将2-氰基丙烯酸酯类化合物或其衍生物或农药制剂施用于需要控制的病原菌或其生长的介质上，用药量为0.001～1000g/公顷，优选为1～1000g/公顷，进一步优选为20～500g/公顷，更进一步优选为20～320g/公顷；其中，所述的用药量以2-氰基丙烯酸酯类化合物的质量为基准计算。
33、其中，优选地，2-氰基丙烯酸酯类化合物或其衍生物的用药量为1～1000g/公顷，进一步优选地，2-氰基丙烯酸酯类化合物或其衍生物的用药量为20～150g/公顷，更进一步优选地，2-氰基丙烯酸酯类化合物或其衍生物的用药量为20～100g/公顷，最优选地，2-氰基丙烯酸酯类化合物或其衍生物的用药量为20～80g/公顷；其中，所述的用药量以2-氰基丙烯酸酯类化合物的质量为基准计算。
34、其中，优选地，农药制剂的用药量为1～1000g/公顷(用药量以农药制剂的质量为基准计算)，进一步优选地，农药制剂的用药量为100～500g/公顷，更进一步优选地，农药制剂的用药量为100～320g/公顷，最优选地，农药制剂的用药量为120～280g/公顷。
35、发明思路：前期研究发现氰烯菌酯的靶标是肌球蛋白-5，通过对氰烯菌酯敏感的植物病原真菌(比如禾谷镰孢菌、亚洲镰孢菌、尖孢镰孢菌等)的肌球蛋白-5与对氰烯菌酯不敏感的植物病原真菌(比如稻瘟菌、稻曲菌、炭疽菌等)的肌球蛋白-5的药剂结合口袋进行氨基酸序列比对发现，仅有一个氨基酸位点存在差异，即375位点。在敏感菌的肌球蛋白-5中，375位点的氨基酸为蛋氨酸(methionine,m)，而在对氰烯菌酯不敏感的菌株的肌球蛋白-5中，375位点对应的氨基酸为赖氨酸(lysine,k)。我们进一步解析了禾谷镰孢菌和稻瘟菌的肌球蛋白-5的三维结构，发现在药剂结合的口袋腔中，仅有375位点存在结构方面的差异。在禾谷镰孢菌的肌球蛋白-5中，375位点的氨基酸为蛋氨酸(methionine,m)，而在稻瘟菌的肌球蛋白-5中，375位点对应的氨基酸为378位点氨基酸，赖氨酸(lysine,k)，与蛋氨酸的结构类型不同。对稻瘟菌肌球蛋白-5的378位点进行氨基酸突变(k突变为m，k378m)，发现氰烯菌酯可以抑制点突变体蛋白的atp酶的活性，而氰烯菌酯对稻瘟菌肌球蛋白-5野生型的atp酶是没有任何抑制活性的。氰烯菌酯对稻瘟菌的50％菌丝生长的抑制浓度(ec50)为77.08μg/ml，而对k378m稻瘟菌突变体的ec50为0.25μg/ml。以上结果说明，蛋氨酸突变为赖氨酸是造成植物病原真菌对氰烯菌酯不敏感的关键原因。故设计分子基团以与赖氨酸形成较强的相互作用，以期扩大2-氰基丙烯酸酯类化合物的抗菌谱。同时改变化合物的理化性质，以期降低2-氰基丙烯酸酯类化合物对非靶标生物的毒性。
36、有益效果：
37、(1)本发明提供的新型2-氰基丙烯酸酯类化合物i和2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物ii具有良好的杀菌活性，对梨孢属、绿核菌属、镰孢属、顶囊壳属、炭疽菌属、尾孢菌属、轮枝孢属、黑腐皮壳属、链格孢属、稻瘟菌属、凸脐蠕孢属、丝核菌属及葡萄孢属的病原菌均具有很好的杀菌活性。该化合物可广泛用于制备农业、园艺及工业等领域的杀菌剂，具有广谱杀菌、高效、低毒、环境友好的优点。
38、(2)对非靶标生物毒性较低，有较好的环境相容性，在环境中能自然迅速降解，不会对环境造成残留危害，安全性高。
1.一种2-氰基丙烯酸酯类化合物，其特征在于，所述2-氰基丙烯酸酯类化合物的结构式如式i所示：
2.权利要求1所述的2-氰基丙烯酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，4-氰基苯酚与氯化氢无水乙醇溶液发生醇解反应，得到4-羟基苯亚胺酸乙酯盐酸盐中间体；随后4-羟基苯亚胺酸乙酯盐酸盐中间体在碱的作用下与氰乙酸乙酯发生缩合反应，即得2-氰基丙烯酸酯类化合物i；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述4-氰基苯酚与氯化氢无水乙醇溶液的摩尔比为1：1～1：10，优选为1：5～1：10，进一步优选为1：8～1：10，更优选为1：10；所述醇解反应，反应温度为-10～20℃，优选为-10～10℃，进一步优选为-5～5℃，更进一步优选为0～5℃，最优选为2℃，反应时间为24～72h，优选为24～48h，进一步优选为36～48h，更进一步优选为36～44h，最优选为40h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱为无机碱和有机碱中的任意一种或两种的组合，优选为有机碱；所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾；所述有机碱为三乙胺、二异丙基氨基锂或n,n-二异丙基乙胺，优选为三乙胺；所述4-羟基苯亚胺酸乙酯盐酸盐中间体与碱、氰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1：1～1：5：10，优选为1：1.1：1～1：2：5，进一步优选为1：1.1：1～1：1.5：2，更进一步优选为1：1.1：1～1：1.3：1.5，最优选为1：1.2：1；所述缩合反应，反应温度为75～150℃，优选为75～120℃，进一步优选为75～100℃，更进一步优选为75～85℃，最优选为80℃。
5.权利要求1所述的2-氰基丙烯酸酯类化合物在制备2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物中的应用；
6.权利要求1所述的2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物，其特征在于，所述2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物的结构式如式ii所示：
7.权利要求6所述的衍生物的制备方法，其特征在于，2-氰基丙烯酸酯类化合物i在碱的作用下反应成盐，即得2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物ii；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述2-氰基丙烯酸酯类化合物i与碱的摩尔比为1：1～1：20，优选为1：1～1：15，进一步优选为1：1～1：10，更进一步优选为1：2～1：8，最优选为1：5；所述反应成盐，反应温度为40～80℃，优选为40～75℃，进一步优选为40～60℃，更进一步优选为45～55℃，最优选为50℃，反应时间为24～72h，优选为24～60h，进一步优选为36～60h，更进一步优选为42～54h，最优选为48h。
9.一种农药制剂，其特征在于，所述农药制剂中含有0.1％-99.99％重量百分比的权利要求1所述的2-氰基丙烯酸酯类化合物或权利要求6所述的2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物。
10.根据权利要求9所述的农药制剂，其特征在于，所述农药制剂的剂型为悬浮剂、可分散油悬浮剂、可分散液剂、悬浮种衣剂、片剂、微乳剂、水剂、乳剂、乳油、水悬剂、粉剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、可溶性液剂、颗粒剂、可溶粒剂、水分散性颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂、微囊悬浮剂或纳米制剂。
11.根据权利要求9所述的农药制剂，其特征在于，所述农药制剂中包含农业上可接受的载体和/或辅料。
12.权利要求1所述的2-氰基丙烯酸酯类化合物或权利要求6所述的2-氰基丙烯酸酯类化合物的衍生物或权利要求9所述的农药制剂在防治农作物真菌病害中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述真菌病害为梨孢属、绿核菌属、镰孢属、顶囊壳属、炭疽菌属、尾孢菌属、轮枝孢属、黑腐皮壳属、链格孢属、稻瘟菌属、凸脐蠕孢属、丝核菌属和葡萄孢属中的任意一种或多种引起的病害。
14.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述病害为稻瘟病、稻曲病、小麦赤霉病、水稻恶苗病、香蕉枯萎病菌、小麦茎基腐病、小麦全蚀病菌、草莓炭疽病、苹果炭疽病、葡萄炭疽病、桂花炭疽病、柑橘炭疽病、橡胶树炭疽病、玉米炭疽病、大豆炭疽病、葱炭疽病、辣椒炭疽病、枸杞炭疽病、芒果炭疽病、山茶炭疽病、山药炭疽病、花生褐斑病、棉花黄萎病、苹果树腐烂病、番茄早疫病、夏季斑枯病、玉米大斑病、小麦纹枯病和果蔬灰霉病中的任意一种或多种病害。
15.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，将2-氰基丙烯酸酯类化合物或其衍生物或农药制剂施用于需要控制的病原菌或其生长的介质上，用药量为0.001～1000g/公顷，优选为1～1000g/公顷，进一步优选为20～500g/公顷，更进一步优选为20～320g/公顷。
