背景技术：
1、免疫疗法利用受试者的免疫系统来帮助治疗疾病。免疫疗法可根据所治疗疾病的性质而被设计为活化或抑制免疫系统。用于治疗癌症的免疫疗法的目标是刺激免疫系统，使得其识别和破坏肿瘤或其他癌组织。使免疫系统活化以受试者体内的攻击癌细胞的一种方法是细胞因子疗法。细胞因子是体内产生的在细胞信号传导和调节免疫系统中重要的蛋白。一些细胞因子疗法利用细胞因子的这些特性来增强受试者的免疫系统以杀死癌细胞。
技术实现思路
1、在一方面，本文提供了一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽。修饰的il-18多肽在与细胞接触时表现出诱导干扰素γ(ifnγ)产生的能力。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出与野生型il-18(wt il-18)相比增强的诱导细胞中ifnγ产生的能力。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出与wt il-18相比增强的通过il-18受体进行信号传导的能力。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出与wt il-18相比减弱的受il-18结合蛋白(il-18bp)抑制的能力。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出i)与wt il-18相比增强的诱导细胞中ifnγ产生的能力，ii)与wt il-18相比增强的通过il-18受体进行信号传导的能力，以及iii)与wt il-18相比减弱的受il-18bp抑制的能力。
2、在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出为至少50,000的il-18bp的半最大抑制浓度(ic50)与诱导ifnγ产生的半最大有效浓度(ec50)的比率。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽可表现出为至少298,000的il-18bp的半最大抑制浓度(ic50)与诱导ifnγ产生的半最大有效浓度(ec50)的比率。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少50,000、至少100,000、至少200,000、至少299,000、至少300,000、至少400,000、至少500,000、至少750,000、至少1,000,000、至少1,250,000、至少1,500,000或至少1,750,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少50,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少100,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少200,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少299,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少300,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少400,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少500,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少750,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少1,000,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少1,250,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少1,500,000。在某些实施方案中，对于修饰的il-18bp，il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少1,750,000。诱导ifnγ产生的ec50可使用ifnγ诱导nk-92细胞测定(例如，如本文实施例中所提供的)来测量，并且il-18bp的ic50可通过nk-92细胞测定中il-18结合蛋白介导的ifnγ分泌抑制来测量(例如，如本文实施例中所提供的)。
3、在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出的诱导细胞中ifnγ产生的半最大有效浓度(ec50)比野生型il-18(wt il-18)的ec50低至少25倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽诱导细胞中ifnγ产生的ec50比wt il-18的ec50低至少30倍、40倍、50倍、60倍、70倍或80倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽诱导细胞中ifnγ产生的ec50比wt il-18的ec50低至少30倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽诱导细胞中ifnγ产生的ec50比wt il-18的ec50低至少40倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽诱导细胞中ifnγ产生的ec50比wt il-18的ec50低至少50倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽诱导细胞中ifnγ产生的ec50比wt il-18的ec50低至少60倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽诱导细胞中ifnγ产生的ec50比wt il-18的ec50低至少70倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽诱导细胞中ifnγ产生的ec50比wt il-18的ec50低至少80倍。诱导细胞中ifnγ产生的ec50可使用ifnγ诱导nk-92细胞测定(例如，如本文实施例中所提供的)来测量。
4、在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出的通过il-18受体进行信号传导的半最大有效浓度(ec50)比wt il-18的ec50低至少4.6倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽通过il-18受体进行信号传导的ec50比wt il-18的ec50低至少4.7倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍或50倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽通过il-18受体进行信号传导的ec50比wt il-18的ec50低至少4.7倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽通过il-18受体进行信号传导的ec50比wt il-18的ec50低至少5倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽通过il-18受体进行信号传导的ec50比wt il-18的ec50低至少10倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽通过il-18受体进行信号传导的ec50比wt il-18的ec50低至少20倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽通过il-18受体进行信号传导的ec50比wt il-18的ec50低至少30倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽通过il-18受体进行信号传导的ec50比wt il-18的ec50低至少40倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽通过il-18受体进行信号传导的ec50比wt il-18的ec50低至少50倍。通过il-18受体进行信号传导的ec50可使用hek-blueil18r报告物测定(例如，如本文实施例中所提供的)来测量。
5、在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出的与il-18受体α亚基的解离常数(kd)比野生型il-18的kd低至少50倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出的与il-18受体α亚基的kd比野生型il-18的kd低至少52倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出的与il-18受体α亚基的kd比野生型il-18的kd低至少52倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出的与il-18受体α亚基的kd比野生型il-18的kd低至少60倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出的与il-18受体α亚基的kd比野生型il-18的kd低至少70倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出的与il-18受体α亚基的kd比野生型il-18的kd低至少80倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出的与il-18受体α亚基的kd比野生型il-18的kd低至少90倍。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出的与il-18受体α亚基的kd比野生型il-18的kd低至少100倍。
6、在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出大于野生型il-18的与il-18结合蛋白(il-18bp)的解离常数(kd)。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出至少250nm的与il-18bp的解离常数(kd)。在某些实施方案中，所述修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少2nm、至少5nm、至少10nm、至少20nm、至少50nm、至少100nm、至少200nm、至少300nm、至少400nm、至少500nm、至少750nm、至少1000nm、至少2500nm、至少5000nm或至少10000nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少2nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少5nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少10nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少50nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少100nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少200nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少300nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少400nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少500nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少750nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少1000nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少2500nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少5000nm。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽与il-18bp的kd为至少10000nm。与il-18bp的kd可使用il-18bp结合alphalisa测定(例如，如本文实施例中所提供的)来测量。
7、在某些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出以下特性中的任一者、任何组合或全部：
8、i)il-18bp的ic50与诱导ifnγ产生的ec50的比率为至少50,000、至少100,000、至少200,000、至少298,000、至少299,000、至少300,000、至少400,000、至少500,000、至少750,000、至少1,000,000、至少1,250,000、至少1,500,000或至少1,750,000；
9、ii)诱导细胞中ifnγ产生的ec50比wt il-18的ec50低至少25倍、至少30倍、40倍、50倍、60倍、70倍或80倍；
10、iii)通过il-18受体进行信号传导的ec50比wt il-18的ec50低至少4.6倍、至少4.7倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍或50倍；
11、iv)与il-18受体α亚基的kd比野生型il-18低至少50倍、至少52倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍；以及
12、v)与il-18bp的kd为至少2nm、至少5nm、至少10nm、至少20nm、至少50nm、至少100nm、至少200nm、至少250nm、至少500nm、至少750nm、至少1000nm、至少2500nm、至少5000nm或至少10000nm。
13、在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基v11处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含v11i取代。除非另外确切提及，否则本段中以及本公开别处提供的残基位置编号是基于seq id no:1作为参考序列。除非另外确切提及，否则本段中以及本公开别处提供的氨基酸取代是相对于seq id no:1作为参考序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽在选自y1、f2、e6、k8、s10、d17、t34、d35、s36、d37、d40、n41、i49、m51、k53、d54、s55、q103、s105、g108、h109、d110和d132的残基处包含取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基e6处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含e6k取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基m51处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含m51g取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基k53处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含k53a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基t63处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含t63a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)在残基v11处的取代，和ii)在残基e6、m51和/或k53处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)v11i取代，和ii)e6k、m51g和/或k53a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基e6、v11、k53和t63处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、k53a和t63a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基v11、m51、k53处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含v11i、m51g和k53a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基e6、v11、m51、k53和t63处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、m51g、k53a和t63a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基c38、c68、c76和/或c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基c38处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基c68处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基c76处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c38a、c38s、c68a、c68s、c76a、c76s、c127a和/或c127s取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c38a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c38s。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c68a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c68s。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c76a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c76s。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c127a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c127s。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基c38、c76和c127中每一者处的取代，其中在残基c38、c76和c127处的取代中的每一者为丝氨酸或丙氨酸。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c38a、c76a和c127a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含c38s、c76s和c127s取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基e6、v11、c38、k53、t63、c76和c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、c38a、k53a、t63a、c76a和c127a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基v11、c38、m51、k53、t63、c76和c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含v11i、c38a、m51g、k53a、t63a、c76a和c127a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基v11、c38、m51、k53、c76和c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含v11i、c38a、m51g、k53a、c76a和c127a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基e6、v11、c38、m51、k53、t63、c76和c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、c38a、m51g、k53a、t63a、c76a和c127a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含连接至il-18多肽的n端的至少一个甘氨酸残基。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含连接至il-18多肽的n端的1至10个甘氨酸残基的链。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含连接至il-18多肽的n端的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或其间任何范围的甘氨酸残基的链。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含连接至il-18多肽的n端的甘氨酸残基。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含连接至il-18多肽的n端的2个甘氨酸残基的链。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含连接至il-18多肽的n端的3个甘氨酸残基的链。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含连接至il-18多肽的n端的4个甘氨酸残基的链。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含连接至il-18多肽的n端的5个甘氨酸残基的链。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)连接至il-18多肽的n端的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或其间任何范围的甘氨酸残基的链，和ii)在残基e6、v11、c38、k53、t63、c76和c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)连接至il-18多肽的n端的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或其间任何范围的甘氨酸残基的链，和ii)e6k、v11i、c38a、k53a、t63a、c76a和c127a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)连接至il-18多肽的n端的甘氨酸残基，和ii)在残基e6、v11、c38、k53、t63、c76和c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)连接至il-18多肽的n端的甘氨酸残基，和ii)e6k、v11i、c38a、k53a、t63a、c76a和c127a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)连接至il-18多肽的n端的4个甘氨酸残基的链，和ii)在残基e6、v11、c38、k53、t63、c76和c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)连接至il-18多肽的n端的4个甘氨酸残基的链，和ii)e6k、v11i、c38a、k53a、t63a、c76a和c127a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)连接至il-18多肽的n端的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或其间任何范围的甘氨酸残基的链，和ii)在残基e6、v11、c38、m51、k53、t63、c76和c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)连接至il-18多肽的n端的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或其间任何范围的甘氨酸残基的链，和ii)e6k、v11i、c38a、m51g、k53a、t63a、c76a和c127a取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)连接至il-18多肽的n端的甘氨酸残基，和ii)在残基e6、v11、c38、m51、k53、t63、c76和c127处的取代。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含i)连接至il-18多肽的n端的甘氨酸残基，和ii)e6k、v11i、c38a、m51g、k53a、t63a、c76a和c127a取代。
14、在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:1所示的序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％或95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:1所示的序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:1所示的序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:1所示的序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:2-33中任一者所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:2-33中任一者所示的序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:2-33中任一者所示的序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:2-33中任一者所示的序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq idno:2-33中任一者所示的序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含seq id no:2-33中任一者所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:24-33中任一者所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:24-33中任一者所示的序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:24-33中任一者所示的序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:24-33中任一者所示的序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:24-33中任一者所示的序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含seq id no:24-33中任一者所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:204-244中任一者所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:204-244中任一者所示的序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:204-244中任一者所示的序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:204-244中任一者所示的序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:204-244中任一者所示的序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含seq id no:204-244中任一者所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:30所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:30所示的序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:30所示的序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:30所示的序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:30所示的序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含seq id no:30所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:207所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:207所示的序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:207所示的序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:30所示的序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:207所示的序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含seq id no:207所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:239所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:239所示的序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:239所示的序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:239所示的序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:239所示的序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含seq id no:239所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:241所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:241所示的序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:241所示的序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq idno:241所示的序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:241所示的序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含seq id no:241所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:242所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seqid no:242所示的序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:242所示的序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:242所示的序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:242所示的序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含seq idno:242所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:244所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:244所示的序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:244所示的序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:244所示的序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:244所示的序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，修饰的il-18多肽包含seq id no:244所示的氨基酸序列。
15、在一方面，本文提供了一种聚合物修饰的il-18多肽。聚合物修饰的il-18多肽包含共价连接至il-18多肽的残基的聚合物。在某些实施方案中，聚合物连接至修饰的il-18多肽的半胱氨酸。在某些实施方案中，聚合物连接于修饰的il-18多肽的残基68处，其中残基位置编号是基于seq id no:1作为参考序列。在某些实施方案中，聚合物连接至残基79-120中的任一者，其中修饰的il-18多肽的残基位置编号是基于seq id no:1作为参考序列。在某些实施方案中，聚合物连接于残基85处。在某些实施方案中，聚合物连接于残基86处。在某些实施方案中，聚合物连接于残基95处。聚合物修饰的il-18多肽可对il-18受体α/β异源二聚体(il-18rα/β)展现出较低的结合亲和力(导致较高的kd)，该结合亲和力比未连接聚合物的相同的修饰的il-18多肽所展现出的结合亲和力低至多八倍。在一些实施方案中，聚合物共价连接于选自以下的残基：残基79、残基80、残基81、残基82、残基83、残基84、残基85、残基86、残基87、残基88、残基89、残基90、残基91、残基92、残基93、残基94、残基95、残基96、残基97、残基98、残基99、残基100、残基101、残基102、残基103、残基104、残基105、残基106、残基107、残基108、残基109、残基110、残基111、残基112、残基113、残基114、残基115、残基116、残基117、残基118、残基119和残基120。在一些实施方案中，聚合物共价连接于残基85处。在一些实施方案中，聚合物共价连接于残基86处。在一些实施方案中，聚合物共价连接于残基95处。在一些实施方案中，聚合物共价连接于残基98处。在一些实施方案中，聚合物共价连接于残基e85、e85c、e85d、e85q、e85k、e85n或e85y处。在一些实施方案中，聚合物共价连接于残基m86c、m86d、m86q、m86k、m86n、m86e或m86y处。在一些实施方案中，聚合物共价连接于残基t95c、t95d、t95q、t95k、t95n、t95e、t95y、d98c、d98q、d98k、d98n、d98e或d98y处。
16、在一些实施方案中，聚合物连接至天然氨基酸残基。在一些实施方案中，天然氨基酸残基选自天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸和酪氨酸。在一些实施方案中，聚合物连接至非天然氨基酸残基。在一些实施方案中，残基79-120中的一者被取代为半胱氨酸。在一些实施方案中，聚合物包含缀合柄或缀合柄与互补缀合柄的反应产物。在一些实施方案中，缀合柄或缀合柄与互补缀合柄的反应产物包括叠氮化物部分、炔烃部分或叠氮化物-炔烃环加成反应的反应产物。
17、在一些实施方案中，聚合物是水溶性聚合物。在一些实施方案中，水溶性聚合物包括聚(环氧烷)、多糖、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚噁唑啉、聚(丙烯酰吗啉)或它们的组合。在一些实施方案中，水溶性聚合物包括聚(环氧烷)。在一些实施方案中，聚(环氧烷)是聚乙二醇(peg)。
18、在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包含在残基y1、f2、e6、v11、c38、k53、d54、s55、t63、c76、c127或它们的任何组合处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包含y01g、f02a、e06k、v11i、c38s、c38a、c38q、d54a、s55a、t63a、c76s、c76a、c127s、c127a氨基酸取代，或它们的任何组合。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包含y01g、f02a、e06k、v11i、c38s、c38a、c38q、k53a、d54a、s55a、t63a、c76s、c76a、c127s、c127a氨基酸取代，或它们的任何组合。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包含e06k和k53a氨基酸取代。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包含v11i氨基酸取代。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包含t63a氨基酸取代。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包括包含n端延伸的修饰的il-18多肽。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:2-244中任一者具有至少约80％序列同一性的多肽序列。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包含与seq id no:2-67中任一者具有至少约80％序列同一性的多肽序列。在一些实施方案中，多肽序列与seq id no:4或seq id no:30至少约80％同一。在一些实施方案中，多肽序列与seq id no:4至少约80％同一。在一些实施方案中，多肽序列与seq id no:4至少约90％同一。在一些实施方案中，多肽序列与seq id no:4至少约95％同一。在一些实施方案中，多肽序列与seq id no:30至少约80％同一。在一些实施方案中，多肽序列与seq id no:30至少约90％同一。在一些实施方案中，多肽序列与seq id no:30至少约95％同一。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽是重组的。
19、在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包含选自以下的一个或多个氨基酸取代：(a)位于残基26-36任一处的高丝氨酸残基；(b)位于残基45-67任一处的高丝氨酸残基；(c)位于残基70-80任一处的高丝氨酸残基；(d)位于残基100-130任一处的高丝氨酸残基；(e)位于残基28-38任一处的正亮氨酸或o-甲基-高丝氨酸残基；(f)位于残基46-56任一处的正亮氨酸或o-甲基-高丝氨酸残基；(g)位于残基54-64任一处的正亮氨酸或o-甲基-高丝氨酸残基；(h)位于残基80-90任一处的正亮氨酸或o-甲基-高丝氨酸残基；(i)位于残基108-118任一处的正亮氨酸或o-甲基-高丝氨酸残基；和(j)位于残基145-155任一处的正亮氨酸或o-甲基-高丝氨酸残基；其中修饰的il-18多肽的残基位置编号是基于seq id no:1作为参考序列。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽包含选自以下的一个或多个氨基酸取代：高丝氨酸(hse)31、正亮氨酸(nle)33、o-甲基-高丝氨酸(omh)33、hse50、nle51、omh51、hse57、nle60、hse63、omh60、hse75、nle86、omh86、hse116、nle113、omh113、hse 121nle150和omh150。
20、在一些实施方案中，修饰的il-18多肽调节ifnγ产生，并且其中修饰的il-18多肽诱导ifnγ的能力的ec50(nm)比seq id no:1的il-18多肽的ec50(nm)高不到10倍、高不到5倍或相比更低。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽诱导ifnγ的能力的ec50(nm)比seq idno:1的ec50(nm)高不到5倍。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽诱导ifnγ的能力的ec50(nm)比seq id no:1的il-18多肽的ec50(nm)低。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽诱导ifnγ的能力的ec50(nm)比seq id no:1的ec50(nm)低至少约10倍。在一些实施方案中，如通过kd测量的，修饰的il-18多肽对il-18受体α亚基(il-18rα)表现出比对il-18结合蛋白(il-18bp)低不超过10倍的亲和力、低不超过5倍的亲和力，或相比更大的亲和力，并且其中[kd il-18rα/[kd il-18bp]大于0.1。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽结合至il-18受体α(il-18rα)。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽以小于约200nm、小于约100nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm或小于约50nm的kd结合至il-18rα。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽以小于约50nm的kd结合至il-18rα。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽结合至il-18受体α/β(il-18rα/β)异源二聚体。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽以小于约25nm的kd结合至il-18rα/β异源二聚体。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽以小于约10nm的kd结合至il-18rα/β异源二聚体。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽缀合至另外的肽。
21、在一方面，本文提供了一种包含本文提供的修饰的il-18多肽的宿主细胞。在一些实施方案中，本文提供了一种产生修饰的il-18多肽的方法，所述方法包括在宿主细胞中表达所述修饰的il-18多肽。在一些实施方案中，宿主细胞是原核细胞或真核细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞、禽类细胞、真菌细胞或昆虫细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是cho细胞、cos细胞或酵母细胞。
22、在另一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文提供的修饰的il-18多肽和药学上可接受的载体或赋形剂。在一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文提供的聚合物修饰的il-18多肽和药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，包含修饰的il-18多肽和/或聚合物修饰的il-18多肽的药物组合物呈冻干形式。
23、在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的的修饰的il-18多肽或包含修饰的il-18多肽的药物组合物。在一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用药学有效量的聚合物修饰的il-18多肽或包含聚合物修饰的il-18多肽的药物组合物。在一些实施方案中，癌症是实体癌。在一些实施方案中，实体癌是肾上腺癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、类癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃肠间质瘤、生殖细胞癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、小儿癌症、阴茎癌、垂体癌、前列腺癌、皮肤癌、软组织癌、脊髓癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、输尿管癌、子宫癌、阴道癌或外阴癌。在一些实施方案中，实体癌是癌或肉瘤。在一些实施方案中，癌症是血液癌症。在一些实施方案中，血液癌症是白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、aids相关淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、移植后淋巴细胞增殖性病症或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia)。在一些实施方案中，所述方法包括将修饰的il-18多肽或药物组合物的冻干形式复原。
24、另一方面提供了一种制备本文提供的修饰的il-18多肽的方法，所述方法包括合成修饰的il-18多肽的两个或更多个片段，连结所述片段，以及使所连结的片段折叠。在一些实施方案中，il-18多肽的片段中的至少一者包含缀合柄。在一些实施方案中，所述方法包括与缀合柄的反应将聚合物连接至折叠的连结片段。在一方面，本文提供了一种制备聚合物修饰的il-18多肽的方法，所述方法包括合成修饰的il-18多肽的两个或更多个片段，连结所述片段，使所连结的片段折叠，以及通过与缀合柄的反应将聚合物连接至折叠的连结片段，其中il-18多肽的片段中的至少一者包含缀合柄。在一些实施方案中，所述片段中的一者包含聚合物。
25、本文的又一方面提供了修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽与seq id no:2-33中任一者所示的序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性。本文的一方面提供了修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽与seq id no:204-244中任一者所示的序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性。
26、另一方面提供了一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽与seq id no:24-33中任一者所示的序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性。
27、另一方面提供了一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽与seq id no:30所示的序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性。在一些实施方案中，il-18多肽包含共价连接的聚合物。在一些实施方案中，聚合物共价连接于残基68、69或70处。在一些实施方案中，聚合物共价连接于残基68处。
28、根据以下详细描述，本公开的另外的方面和优点对本领域技术人员而言将变得明显，详细描述中仅示出和描述了本公开的说明性实施方案。如将认识到的，本公开能够具有其他和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各个明显方面进行修改，所有这些都不背离本公开。因此，附图和描述本质上被认为是说明性的，而不是限制性的。
29、以引用的方式并入
30、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指示以引用的方式并入一样。如果以引用的方式并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相矛盾，则说明书意欲取代和/或优先于任何这样的矛盾材料。
1.一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，其中所述修饰的il-18多肽：
2.一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的诱导细胞中ifnγ产生的半最大有效浓度(ec50)比野生型il-18(wt il-18)的ec50低至少30倍。
3.一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的通过il-18受体进行信号传导的半最大有效浓度(ec50)比野生型il-18(wt il-18)的ec50低至少5倍。
4.一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的与il-18受体α亚基的解离常数(kd)比野生型il-18低至少60倍。
5.一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基v11处的取代以及在选自y1、f2、e6、k8、s10、d17、t34、d35、s36、d37、d40、n41、i49、k53、m51、d54、s55、q103、s105、g108、h109、d110和d132的残基处的至少一个另外的取代，其中残基位置编号是基于seq id no:1作为参考序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出至少20nm、至少50nm、至少100nm、至少200nm、至少300nm、至少400nm、至少500nm、至少750nm、至少1000nm、至少2500nm、至少5000nm或至少10000nm的与il-18结合蛋白的解离常数(kd)。
7.如权利要求1-6中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出为至少50,000、至少100,000、至少200,000、至少300,000、至少400,000、至少500,000、至少750,000、至少1,000,000、至少1,250,000、至少1,500,000或至少1,750,000的il-18bp的半最大抑制浓度(ic50)与诱导ifnγ产生的半最大有效浓度(ec50)的比率。
8.如权利要求1-7中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的诱导细胞中ifnγ产生的半最大有效浓度(ec50)比野生型il-18(wt il-18)的ec50低至少30倍、40倍、50倍、60倍、70倍或80倍。
9.如权利要求1-8中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的通过所述il-18受体进行信号传导的半最大有效浓度(ec50)比野生型il-18(wtil-18)的ec50低至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍或50倍。
10.如权利要求1-9中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的与所述il-18受体α亚基的结合亲和力(kd)比野生型il-18低至少60倍、70倍、80倍、90倍或100倍。
11.如权利要求1-10中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基c38、c68、c76和/或c127处的取代。
12.如权利要求1-11中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含c38a、c38s、c68a、c68s、c76a、c76s、c127a和/或c127s取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基c38、c76和c127中每一者处的取代，其中在残基c38、c76和c127处的所述取代中的每一者为丝氨酸或丙氨酸。
14.如权利要求1-13中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含i)c38a、c76a和c127a，或ii)c38s、c76s和c127s取代。
15.如权利要求1-14中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含c38a、c76a和c127a取代。
16.如权利要求1-15中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基t63处的取代。
17.如权利要求1-16中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含t63a取代。
18.如权利要求1-17中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基k53处的取代。
19.如权利要求1-18中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含k53a取代。
20.如权利要求1-19中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基e6处的取代。
21.如权利要求1-20中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含e6k取代。
22.如权利要求1-21中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基m51处的取代。
23.如权利要求1-22中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含m51g取代。
24.如权利要求1-23中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含v11i取代。
25.如权利要求1-24中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、k53a和t63a取代。
26.如权利要求1-25中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含v11i、m51g和k53a取代。
27.如权利要求1-26中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、m51g、k53a和t63a取代。
28.如权利要求1-27中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含e6k、v11 i、c38a、k53a、t63a、c76a和c127a取代。
29.如权利要求1-28中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含v11i、c38a、k53a、t63a、c76a、c127a和m51g取代。
30.如权利要求1-29中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、c38a、k53a、t63a、c76a、c127a和m51g取代。
31.如权利要求1-30中任一项所述的修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽还包含连接至所述il-18多肽的n端的至少一个甘氨酸残基。
32.如权利要求1-31中任一项所述的修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽还包含连接至所述il-18多肽的n端的1个甘氨酸残基，或2个、3个、4个或5个甘氨酸残基的链。
33.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:1所示的序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％或95％序列同一性的氨基酸序列。
34.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:30所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
35.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含seq id no:30所示的序列。
36.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:207所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
37.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含seq id no:207所示的序列。
38.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:239所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
39.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含seq id no:239所示的序列。
40.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:244所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
41.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含seq id no:244所示的序列。
42.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:242所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
43.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含seq id no:242所示的序列。
44.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:241所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
45.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含seq id no:241所示的序列。
46.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽与seq id no:30所示的序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性。
47.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽包含seq id no:30所示的序列。
48.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽包含seq id no:207所示的序列。
49.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽包含seq id no:239所示的序列。
50.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽包含seq id no:244所示的序列。
51.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽包含seq id no:242所示的序列。
52.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽包含seq idno:241所示的序列。
53.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽与seq id no:2-33或204-244中任一者所示的序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性。
54.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽包含seq id no:2-33或204-244中任一者所示的氨基酸序列。
55.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽与seq id no:24-33中任一者所示的序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的序列同一性。
56.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽包含seq id no:24-33中任一者所示的氨基酸序列。
57.一种聚合物修饰的il-18多肽，所述聚合物修饰的il-18多肽包含共价连接至权利要求1-55中任一项所述的修饰的il-18多肽的聚合物。
58.如权利要求56所述的聚合物修饰的il-18多肽，其中所述聚合物连接于所述il-18多肽的残基68处，其中残基位置编号是基于seq id no:1作为参考序列。
59.一种聚合物修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，所述聚合物修饰的il-18多肽包含：连接至残基79-120中任一者的聚合物，其中所述修饰的il-18多肽的残基位置编号是基于seq id no:1作为参考序列。
60.如权利要求59所述的聚合物修饰的il-18多肽，其中所述聚合物连接于残基85处。
61.如权利要求59所述的聚合物修饰的il-18多肽，其中所述聚合物连接于残基86处。
62.如权利要求59所述的聚合物修饰的il-18多肽，其中所述聚合物连接于残基95处。
63.如权利要求59-62中任一项所述的聚合物修饰的il-18多肽，其中所述聚合物连接至半胱氨酸残基。
64.一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)权利要求1-56中任一项所述的il-18多肽或权利要求57-63中任一项所述的聚合物修饰的il-18多肽，和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。
65.如权利要求64所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈冻干形式。
66.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者施用药学有效量的实施方案1-56中任一项所述的修饰的il-18多肽、权利要求57-63中任一项所述的聚合物修饰的il-18多肽，或权利要求64或65所述的药物组合物。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述癌症是实体癌。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述实体癌是肾上腺癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、类癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃肠间质瘤、生殖细胞癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、小儿癌症、阴茎癌、垂体癌、前列腺癌、皮肤癌、软组织癌、脊髓癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、输尿管癌、子宫癌、阴道癌或外阴癌。
69.如权利要求67所述的方法，其中所述实体癌是转移性肾细胞癌或黑素瘤。
70.如权利要求67所述的方法，其中所述实体癌是癌或肉瘤。
71.如权利要求66所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述血液癌症是白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、aids相关淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、移植后淋巴细胞增殖性病症或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
73.如权利要求66-72中任一项所述的方法，所述方法还包括将所述修饰的il-18多肽、所述聚合物修饰的il-18多肽或所述药物组合物的冻干形式复原。
74.一种修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、c38a、k53a、t63a、c76a和c127a氨基酸取代，其中残基位置编号是基于seq id no:1作为参考序列，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:30具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
75.如权利要求74所述的修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽包含seq id no:30所示的氨基酸序列。
76.一种聚合物修饰的il-18多肽，所述聚合物修饰的il-18多肽包含共价连接至所述il-18多肽的残基68的聚合物，并且还包含e6k、v11i、c38a、k53a、t63a、c76a和c127a氨基酸取代，其中残基位置编号是基于seq id no:1作为参考序列。
77.如权利要求76所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽具有与seq idno:1所示的序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％或至少95％同一的氨基酸序列。
78.如权利要求77所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含seq idno:30所示的序列。
