本公开内容涉及治疗癌症的方法以及用于这种治疗的组合和剂量方案。
背景技术：
0、背景
1、包括癌症在内的过度增殖性病症的有效治疗是肿瘤学领域的持续目标。通常，癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程的失调引起，并且其特征在于恶性细胞的增殖，所述恶性细胞具有无限生长、局部扩展和全身转移的潜能。正常过程的失调包括信号转导途径的异常，和/或基因转录调控的异常，和/或对与正常细胞中发现的那些不同的因子(例如，生长因子)的反应。
2、实体癌例如乳腺癌(bc)是世界范围内女性中最常见的恶性肿瘤。2015年，中国出现268,600例新病例以及69,500例死亡(chen w,et al,2015.ca cancer j clin.2016；66(2):115–132)。在美国，bc是女性中最常见的癌症，其新病例数目与中国类似并且是肺癌、结直肠癌和胰腺癌之后的癌症相关死亡(无论性别如何)的第四大主要原因(hyuna sunget al.,ca cancer j.clin.2021；71:209–249)。三阴性乳腺癌(tnbc)占2012至2016年美国诊断的乳腺癌的12％，其中5年生存率比激素受体阳性疾病低8％至16％。在中国大约22.9％的bc(shan zheng,et al.,appl immunohistochem mol morphol 2014；22(5):383-389)是tnbc并且构成侵袭性组织学亚型(mihriban k,et al.,nature communicationsvolume 9,article number:3588(2018)；claire h.li,et al.,breast cancer res.2019；21(143)。tnbc不表达雌激素和孕酮受体并且缺乏人表皮生长因子2受体(her2)的扩增/过表达。由于癌细胞缺乏这些蛋白质，激素治疗和靶向her2的药物没有帮助，并且化疗是主要的系统治疗选择。虽然tnbc最初倾向于对化疗有良好的反应，但它比其它乳腺癌更频繁地复发。因此，tnbc患者的总体预后比其它bc亚型差，并且更有效和安全的治疗选择未满足医学需要。
技术实现思路
0、概述
1、本申请提供了用于治疗癌症(例如，实体癌，例如三阴性乳腺癌)的新型组合。本公开内容尤其提供了治疗对象中癌症(例如三阴性乳腺癌)的方法，其包括向对象施用：(i)阿氟色替(afuresertib)或其药学上可接受的盐；(ii)能够结合人类程序性死亡配体1(pd-l1)的分离的抗体分子；和(iii)任选的化疗剂，例如紫杉醇或nab-紫杉醇。
2、在下文的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。从说明书和权利要求书中，本发明的其它特征、目的和优点将是明显的。
3、在一些方面，本公开内容的特征在于治疗对象中癌症的方法，其包括向有需要的对象患者施用有效量的：(i)n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(阿氟色替)，或其药学上可接受的盐；和(ii)和能够结合人类程序性死亡配体1(pd-l1)的分离的抗体分子。
4、在一些方面，本公开内容的特征在于有效量的阿氟色替或其药学上可接受的盐；和(ii)和能够结合人类程序性死亡配体1(pd-l1)的分离的抗体分子在本文所述的任何方法中的用途。在一些实施方案中，本公开内容的特征在于有效量的以下物质用于治疗对象(例如，人类患者)中癌症的用途：阿氟色替或其药学上可接受的盐；和(ii)和能够结合人类程序性死亡配体1(pd-l1)的分离的抗体分子。
5、在一些方面，本公开内容的特征在于有效量的阿氟色替或其药学上可接受的盐；和(ii)和在本文所述的任何治疗的方法中能够结合到人类程序性死亡配体1(pd-l1)的分离的抗体分子用于本文所述的任何治疗方法中。在一些方面，本公开内容的特征在于有效量的阿氟色替或其药学上可接受的盐；和(ii)和能够结合人类程序性死亡配体1(pd-l1)的分离的抗体分子用于治疗对象(例如，人类患者)中的癌症。
6、在任何上述方面的一些实施方案中，本公开内容的特征在于除了抗pd-l1抗体和阿氟色替之外的化疗剂在本文所述的任何治疗方法中的用途。在任何上述方面的一些实施方案中，本公开内容的特征在于除了抗pd-l1抗体和阿氟色替之外的化学治疗剂用于本文所述的任何治疗方法中。在一些实施方案中，化疗剂是紫杉醇或nab-紫杉醇。
7、在一些方面，本公开内容的特征在于用于治疗癌症的试剂盒，所述试剂盒在单独的容器中包含(a)第一药物组合物，其包含阿氟色替或其药学上可接受的盐；和(b)第二药物组合物，其包含抗pd-l1抗体。在一些实施方案中，试剂盒进一步包含第三组合物，所述第三组合物包含紫杉醇或nab-紫杉醇。
8、在任何上述方面的一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是转移性三阴性乳腺癌。
1.治疗对象中癌症的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的：
2.根据权利要求1所述的方法，其中以基于游离碱计的约25mg至约200mg的每日总剂量向所述对象施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中以基于游离碱计的约50mg至约200mg的每日总剂量向所述对象施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中以基于游离碱计的约75mg至约150mg的每日总剂量向所述对象施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中以基于游离碱计的约100mg至约125mg的每日总剂量向所述对象施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中以基于游离碱计的约100mg的每日总剂量向所述对象施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中以基于游离碱计的约110mg的每日总剂量向所述对象施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中以基于游离碱计的约115mg的每日总剂量向所述对象施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中以基于游离碱计的约120mg的每日总剂量向所述对象施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中以基于游离碱计的约125mg的每日总剂量向所述对象施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中每天一次(qd)向所述对象施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中口服施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述阿氟色替或其药学上可接受的盐被配制为药学上可接受的组合物的一部分，所述药学上可接受的组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体选自阿特珠单抗、度伐利尤单抗和包含以下的抗体：
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体包含含有seq idno:13-16中任一个所示的氨基酸序列的可变重链(vh)。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体包含含有seq idno:17-20中任一个所示的氨基酸序列的可变轻链(vl)。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体包含含有seq idno:21-24中任一个所示的氨基酸序列的重链。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体包含含有seq idno:25-28中任一个所示的氨基酸序列的轻链。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体以约500mg至约2000mg的剂量每三周向所述对象施用一次。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体以约500mg至约1500mg的剂量每三周向所述对象施用一次。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体以约800mg至约1200mg的剂量每三周向所述对象施用一次。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体以约800mg的剂量每三周向所述对象施用一次。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体以约900mg的剂量每三周向所述对象施用一次。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体以约1000mg的剂量每三周向所述对象施用一次。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体以约1100mg的剂量每三周向所述对象施用一次。
26.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗pd-l1抗体以约1200mg的剂量每三周向所述对象施用一次。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述治疗还包括施用化疗剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述化疗剂选自基于铂的药剂、紫杉烷、埃博霉素、抗微管剂、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述化疗剂是紫杉醇或nab-紫杉醇。
30.根据权利要求29所述的方法，其中在3周+/-3天治疗周期的第1天和第8天+/-1天以约75mg/m2至约200mg/m2的剂量向所述对象施用所述紫杉醇或nab-紫杉醇。
31.根据权利要求29所述的方法，其中在3周+/-3天治疗周期的第1天和第8天+/-1天以约125mg/m2的剂量向所述对象施用所述紫杉醇或nab-紫杉醇。
32.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括每个治疗周期的以下施用方案：
33.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括每个治疗周期的以下施用方案：
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述施用方案重复至少8个周期。
35.根据权利要求32或33所述的方法，其还包括在所述治疗周期的第1天和第8天施用紫杉醇或nab-紫杉醇。
36.根据权利要求32或33所述的方法，其中在所述治疗周期的第1天施用所述抗pd-l1抗体之后并且在所述治疗周期的第8天施用阿氟色替或其药学上可接受的盐之后施用紫杉醇或nab-紫杉醇。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中在所述治疗周期的第1天施用约75mg/m2至约125mg/m2的紫杉醇或nab-紫杉醇。
38.根据权利要求35或36所述的方法，其中在所述治疗周期的第8天，在施用阿氟色替或其药学上可接受的盐之后约30分钟至约60分钟，施用约75mg/m2至约125mg/m2的紫杉醇或nab-紫杉醇。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中将所述抗pd-l1抗体经口服、肠胃外、皮下、静脉内、直肠、肌内、腹膜内、鼻内、经皮、或通过吸入或腔内装置、局部或通过应用于黏膜施用至所述对象。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中向所述对象静脉内施用所述抗pd-l1抗体。
41.根据如权利要求1至40中任一项所述的方法，其中向所述对象口服施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求29至31和35至39中任一项所述的方法，其中向所述对象静脉内施用所述紫杉醇或nab-紫杉醇。
43.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中顺序施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐和所述抗pd-l1抗体。
44.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中同时施用所述阿氟色替或其药学上可接受的盐和所述抗pd-l1抗体。
45.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括每个治疗周期的以下施用方案：
46.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中相对于用单独的紫杉醇或nab-紫杉醇单一疗法治疗的对照对象群体，所述治疗增加了所述对象中的以下参数的至少一个：
47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、鳞状细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、er+乳腺癌、im-tn乳腺癌、结直肠癌、具有高的微卫星不稳定性的结直肠癌、ebv+胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌(例如，分化或未分化的转移性或局部复发的鼻咽癌)、血液学癌症、非霍奇金淋巴瘤、白血病和癌症的转移性病变。
49.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述癌症是三阴性乳腺癌(tnbc)或胃癌。
50.用于治疗癌症的试剂盒，所述试剂盒在单独的容器中包含：
51.根据权利要求50所述的试剂盒，其还包含第三组合物，所述第三组合物包含紫杉醇或nab-紫杉醇。
52.根据权利要求50所述的试剂盒，其中所述抗pd-l1抗体选自阿维鲁单抗、派姆单抗和阿特珠单抗及包含以下的抗体：
53.根据权利要求1至49中任一项所述的方法，其中所述阿氟色替或其药学上可接受的盐是阿氟色替盐酸盐。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述阿氟色替盐酸盐是结晶的。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述结晶的阿氟色替盐酸盐在使用cu ka辐射的粉末x射线衍射图中在14.4°±0.3°和32.4°±0.3°处具有特征衍射峰。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述结晶的阿氟色替盐酸盐具有权利要求35中所述的特征衍射峰并且在使用cu ka辐射的粉末x射线衍射图中在25.1°±0.3°和25.7°±0.3°处具有另外的特征衍射峰。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述结晶的阿氟色替盐酸盐具有权利要求36中所述的特征衍射峰并且在使用cu ka辐射的粉末x射线衍射图中在21.5°±0.3°和20.8°±0.3°处具有另外的特征衍射峰。
58.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象是人类或小鼠。
59.根据权利要求1所述的方法，其中所述阿氟色替抑制akt(蛋白激酶b)活性和/或肿瘤细胞增殖，并且所述抗pd-l1抗体具有一种或多种以下功能：
