本发明涉及适用于调节酪氨酸激酶2(tyk2)蛋白质的化合物和方法，所述调节经由根据本发明的化合物进行的泛蛋白化和/或降解来实现。本发明还提供包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术：
1、泛蛋白-蛋白酶体通路(upp)为调节关键调节蛋白质以及降解错误折叠或异常蛋白质的重要通路。upp对于多种细胞过程来说为重要的，并且若其存在缺陷或不平衡，则将引起多种疾病的发病。泛蛋白与特异性蛋白质底物的共价连接经由e3泛蛋白连接酶的作用实现。
2、存在超过600种体内促进不同蛋白质的泛蛋白化的e3泛蛋白连接酶，其可分成四个家族：hect-结构域e3、u盒e3、单体ring e3和多亚单元e3。通常参见李(li)等人,(科学公共图书馆：综合(plos one),2008,3,1487),标题为“人类e3泛素连接酶的全基因组和功能注释鉴别出mulan，一种调节细胞器动力学和信号传导的线粒体e3(genome-wide andfunctional annotation of human e3 ubiquitin ligases identifies mulan,amitochondrial e3 that regulates the organelle's dynamics and signaling)”；伯恩德森(berndsen)等人,(自然-结构与分子生物学(nat.struct.mol.biol.),2014,21,301-307),标题为“对泛素e3连接酶机制的新见解(new insights into ubiquitin e3 ligasemechanism)”；德赛(deshaies)等人,(生物化学年鉴(ann.rev.biochem.),2009,78,399-434),标题为“ring结构域e3泛素连接酶(ring domain e3 ubiquitin ligases)”；斯普拉特(spratt)等人,(生物化学(biochem.)2014,458,421-437),标题为“rbr e3泛素连接酶：新结构、新见解、新问题(rbr e3 ubiquitin ligases:new structures,new insights,newquestions)”；以及王(wang)等人,(自然评论-癌症(nat.rev.cancer.),2014,14,233-347),标题为“f盒蛋白在癌症中的作用(roles of f-box proteins in cancer)”。
3、upp在短寿命和调节性蛋白质的降解中起关键作用，所述蛋白质在各种基础细胞过程，包括细胞周期的调节、细胞表面受体和离子通道的调节以及抗原呈现中为重要的。所述通路已涉及若干形式的恶性疾病、若干遗传性疾病(包括囊肿性纤维化、安裘曼氏综合征(angelman's syndrome)和利德尔综合征(liddle syndrome))的发病机制、免疫监视/病毒发病机制以及肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常upp相关并且不利地影响细胞周期和分裂、细胞对应激和胞外调节剂的反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌通路、dna修复和细胞器的生成。
4、最近已发现所述过程中的偏差涉及若干疾病(遗传性和后天性)的发病机制。这些疾病属于两个主要群组：(a)由功能丧失和所引起的某些蛋白质的稳定化导致的疾病，和(b)由功能获得，即，蛋白质目标的异常或加速降解导致的疾病。
5、使用upp来诱导选择性蛋白质降解，包括使用融合蛋白质以人工方式使目标蛋白质和合成小分子探针泛蛋白化，从而诱导蛋白酶体依赖性降解。由目标蛋白质结合配体和e3泛蛋白连接酶配体构成的双官能化合物经由将所选择的蛋白质募集至e3泛蛋白连接酶和后续的泛蛋白化来诱导所选择的蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些类药物分子使得有可能暂时控制蛋白质表达。此类化合物能够在添加到细胞或向动物或人类施用时诱导感兴趣的蛋白质的不活化，并且可适用作生物化学试剂和产生通过去除致病或致癌蛋白质来治疗疾病的新范例(克鲁斯(crews)c,化学与生物学(chemistry&biology),2010,17(6):551-555；施耐克洛斯(schnnekloth)js jr.,生物化学(chembiochem),2005,6(l):40-46)。
6、tyk2为由人类中的tyk2基因编码的酶和蛋白质的詹纳斯激酶(janus kinase；jak)家族的成员。tyk2与il-12、il-23和i型干扰素(ifn)信号传导有关(莫里斯(morris)r等人,蛋白质科学(protein science),第27卷,第12期,第1984-2009页,2018)。人类基因研究表明，tyk2抑制可对治疗自身免疫和发炎性疾病具有广泛益处(邓德鲁(dendrou)c等人,科学转化医学(science translational medicine),第8卷,第363期,第363ra149页,2016)。
7、所属领域中仍需要用于疾病，尤其由促炎性分子(如ifn-α/β、il-12和il-23)介导的自身免疫和发炎性疾病和病症的有效治疗，所述治疗不进行可能引起中靶不良事件的jak 1/2抑制。因此，通过e3连接酶介导的蛋白质降解来处理促炎性相关蛋白质(如酪氨酸激酶2(tyk2))，同时潜在地避免损害与伤口愈合和针对微生物的保护相关的分子(如il-10和il-22)的小分子治疗剂具有作为用于治疗如克罗恩氏病(crohn's disease)和溃疡性结肠炎的病状的治疗剂的前景。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的作为tyk2降解剂的化合物。
技术实现思路
1、本技术涉及新颖的双官能化合物，其用于将tyk2蛋白质募集至e3泛蛋白连接酶以进行降解，以及所述化合物的制备方法和用途。确切地说，本发明提供双官能化合物，其适用作tyk2蛋白质的靶向泛蛋白化的调节剂，所述tyk2蛋白质随后由如本文中所描述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。还提供单价化合物，其适用作tyk2蛋白质的靶向泛蛋白化的诱导剂，所述tyk2蛋白质随后由如本文中所描述的单价化合物降解和/或以其它方式抑制。本文中所提供的化合物的优点在于有可能实现广泛范围的与tyk2蛋白质的降解/抑制一致的药理学活性。此外，本说明书提供使用有效量的如本文中所描述的化合物治疗或改善疾病病状，如癌症的方法。
2、本技术还涉及使用双官能分子进行的tyk2蛋白质的靶向降解，所述双官能分子包括将塞勒布隆(cereblon)结合部分连接于结合tyk2蛋白质的配体的双官能分子。
3、现已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为tyk2蛋白质的降解剂。此类化合物具有通式(i)：
4、
5、或其药学上可接受的盐，其中每一变量如本文中所定义和描述。
6、本发明的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及tyk2蛋白质的信号传导通路的调节相关的各种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包括本文中所描述的疾病、病症或病状。
7、本发明提供的化合物还适用于生物学和病理学现象中的tyk2蛋白质的研究；身体组织中存在的胞内信号转导通路的研究；以及体外或体内新颖的tyk2抑制剂或tyk2降解剂或细胞循环、转移、血管生成和免疫细胞逃避的其它调节剂的比较性评估。
1.一种式(ii)的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环aaa为：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环a为：
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中环a为：
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环a为：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中tbm具有式(iiaa')的结构：
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiaa')的结构：
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiaa')的结构：
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iia')、式(iia")或式(iib)的结构：
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iia')、式(iia")或式(iib)的结构：
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iia'-1-1)、式(iia"-1-1)或式(iib-1-1)的结构：
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iibb'-4)、式(iibb'-4-1)、式(iia'a'-4)或式(iia'a'-4-1)的结构：
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iibb'-3)或式(iia'a'-3)的结构：
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iibb'-2)或式(iia'a'-2)的结构：
15.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物由式(ii-ab)表示：
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物由式(ii-ab-i)表示：
17.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物由式(ii-ab-ii)表示：
18.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物由式(ii-ab-iii)表示：
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物由式(ii-ab-iii)表示：
20.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物由式(ii-ab-iii)表示：
21.根据权利要求15至17中任一权利要求所述的化合物，其中r1为：
22.根据权利要求9至14中任一权利要求所述的化合物，其中r2b选自氢、c1-c6脂肪族基团和环2b，其中所述c1-c6脂肪族基团和所述环2b任选地经一个或多个rk取代。
23.根据权利要求9至14和22中任一权利要求所述的化合物，其中环2b为选自以下的任选地经取代的环：苯基；3-7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基；以及具有1-5个独立地选自n、o和s的杂原子的8-10元双环杂芳基。
24.根据权利要求6至23中任一权利要求所述的化合物，其中r1选自氢、环1、-环1'-c1-c6脂肪族基团，其中所述环1或所述-环1'-c1-c6脂肪族基团任选地经-f、-cl、-br、-i和-orc中的一个或多个取代。
25.根据权利要求6至24中任一权利要求所述的化合物，其中r2a选自共价键、c1-c12亚烷基和环2a，所述c1-c12亚烷基任选地包含1-8个独立地选自o、n和s的杂原子，其中所述c1-c12亚烷基和所述环2a中的每一个任选地经一个或多个rk取代。
26.根据权利要求6至25中任一权利要求所述的化合物，其中r3选自氢和c1-c3脂肪族基团，所述c1-c3脂肪族基团任选地包含1-8个独立地选自o、n和s的杂原子，并且所述c1-c3脂肪族基团任选地经一个或多个rk取代。
27.根据权利要求6至26中任一权利要求所述的化合物，其中z1选自共价键、-o-、-nrc-、-c(o)-、-crc2-、-oc(o)-、-c(o)o-、-n(rc)c(o)-和-c(o)n(rc)-。
28.根据权利要求6至26中任一权利要求所述的化合物，其中z2选自共价键、-o-、-nrc-、-c(o)-、-crc2-、-oc(o)-、-c(o)o-、-n(rc)c(o)-和-c(o)n(rc)-。
29.根据权利要求6至28中任一权利要求所述的化合物，其中z2为-nh-。
30.根据权利要求6至29中任一权利要求所述的化合物，其中z2为共价键。
31.根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物，其中rc为氢或c1-c6脂肪族基团。
32.根据权利要求1至31中任一权利要求所述的化合物，其中r3为脂肪族c1-c4烃。
33.根据权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物，其中r3为-ch3。
34.根据权利要求9至14和22至33中任一权利要求所述的化合物，其中z2-r2b基团选自：
35.根据权利要求6至34中任一权利要求所述的化合物，其中z3选自共价键、-o-、-nrc-、-c(o)-、-crc2-、-oc(o)-、-c(o)o-、-n(rc)c(o)-和-c(o)n(rc)-。
36.根据权利要求6至35中任一权利要求所述的化合物，其中z3为-nh-。
37.根据权利要求6至36中任一权利要求所述的化合物，其中z4选自共价键、-o-、-nrc-、-c(o)-、-crc2-、-oc(o)-、-c(o)o-、-n(rc)c(o)-和-c(o)n(rc)-。
38.根据权利要求6至37中任一权利要求所述的化合物，其中z4为共价键、-o-、-c(o)-、-nh-或-c(o)-n(ch3)。
39.根据权利要求6至38中任一权利要求所述的化合物，其中z5选自共价键、-o-、-nrc-、-c(o)-、-crc2-、-oc(o)-、-c(o)o-、-n(rc)c(o)-和-c(o)n(rc)-。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中z5为共价键或-o-。
41.根据权利要求6至40中任一权利要求所述的化合物，其中环1为选自以下的任选地经取代的环：苯基；3-7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；以及具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。
42.根据权利要求6至41中任一权利要求所述的化合物，其中环1'为选自以下的任选地经取代的环：亚苯基；3-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；以及具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元亚杂芳基。
43.根据权利要求6至42中任一权利要求所述的化合物，其中环2a为选自以下的任选地经取代的环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；3-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；
44.根据权利要求6至43中任一权利要求所述的化合物，其中每一rk独立地为氢、-f、-cl、-br、-i、-oh、-o-(c1-c6脂肪族基团)、-nh2、-nh-(c1-c6脂肪族基团)、-n(c1-c6脂肪族基团)2、-n(c1-c6脂肪族基团)-oh、-n(c1-c6脂肪族基团)-o-(c1-c6脂肪族基团)、-cn、-c(o)-c1-c6脂肪族基团、-cho、-co2h、-co2(c1-c6脂肪族基团)、-c(o)-nh2、-c(o)-n(c1-c6脂肪族基团)2、-n(c1-c6脂肪族基团)-c(o)-(c1-c6脂肪族基团)、-cf3、-o-cf3、c1-c6脂肪族基团，或连接于相同碳原子的两个rk基团任选地共同形成＝o。
45.根据权利要求6至44中任一权利要求所述的化合物，其中-z3-为共价键并且r3为氢。
46.根据权利要求6至45中任一权利要求所述的化合物，其中-z3-为-nrc-并且r3为-ch3。
47.根据权利要求6至46中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iibb'-1)或式(iia'a'-1)的结构：
48.根据权利要求6至47中任一权利要求所述的化合物，其中z2为-nh-并且r2b为环2b。
49.根据权利要求6至48中任一权利要求所述的化合物，其中环2b为选自以下的任选地经取代的环：苯基；3-7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；以及具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。
50.根据权利要求6-49中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iia'-2-1)的结构：
51.根据权利要求50所述的化合物，其中tbm具有式(iia'-2-a)的结构：
52.根据权利要求6至20中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iia'-2-2)的结构：
53.根据权利要求52所述的化合物，其中tbm具有式(iia'-2-2a)的结构：
54.根据权利要求53所述的化合物，其中tbm具有式(iia'-2-b)的结构
55.根据权利要求6至20中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iia'-2-3)的结构：
56.根据权利要求55所述的化合物，其中tbm具有式(iia'-2-3a)的结构：
57.根据权利要求6至20中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iia'-2-4)的结构
58.根据权利要求6至20中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iia'-2-1)的结构
59.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiiaa)或式(iiibb)的结构：
60.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiiaa)或式(iiibb)的结构：
61.根据权利要求59或权利要求60所述的化合物，其中u为选自以下的任选地经取代的环：苯基；3-7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。
62.根据权利要求59或权利要求60所述的化合物，其中v为选自以下的任选地经取代的环：具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基，和具有1-5个独立地选自n、o和s的杂原子的8-10元双环杂芳基。
63.根据权利要求59或权利要求60所述的化合物，其中tbm具有式(iiia)或式(iiib)的结构：
64.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiia-1)、式(iiib-1)、式(iiia-2)或式(iiib-2)的结构：
65.根据权利要求63至64中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiia-1)或式(iiib-1)的结构：
66.根据权利要求63至64中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiia-2)或式(iiib-2)的结构：
67.根据权利要求63至66中任一权利要求所述的化合物，其具有式(iiia)的结构，其中r4为氢、-f、-cl、-br、-i、-oh、-o-(c1-c6脂肪族基团)、-nh2、-nh-(c1-c6脂肪族基团)、-n(c1-c6脂肪族基团)2、-cn、-c(o)-c1-c6脂肪族基团、-co2h、
68.根据权利要求63至67中任一权利要求所述的化合物，其具有式(iiia)的结构，其中r4为氢或-c(o)-nh(c1-c6脂肪族基团)。
69.根据权利要求63至68中任一权利要求所述的化合物，其具有式(iiia)的结构，其中r4为-c(o)-nh(ch3)。
70.根据权利要求63至68中任一权利要求所述的化合物，其具有式(iiia)的结构，其中r6a为环6a。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中环6a为选自以下的任选地经取代的环：苯基；3-7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；以及具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。
72.根据权利要求63至71中任一权利要求所述的化合物，其具有式(iiib)的结构，其中r6b为环6b。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中环6b为选自以下的任选地经取代的环：苯基；3-7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；以及具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。
74.根据权利要求63至73中任一权利要求所述的化合物，其中每一r8独立地为氢、-f、-cl、-br、-i或-oh。
75.根据权利要求63至74中任一权利要求所述的化合物，其中至少一个r8为-f。
76.根据权利要求63至75中任一权利要求所述的化合物，其中每一r7独立地为氢、-f、-cl、-br、-i、-oh或-o-(c1-c6脂肪族基团)。
77.根据权利要求63至76中任一权利要求所述的化合物，其中一个r7为-o-(c1-c6脂肪族基团)。
78.根据权利要求63至77中任一权利要求所述的化合物，其中z6为-nh-。
79.根据权利要求63至78中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiia-3-1)或式(iiia-3-2)的结构：
80.根据权利要求63至79中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiia-3-1-1)或式(iiia-3-2-1)的结构：
81.根据权利要求63至80中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiia-3-1-2)或式(iiia-3-2-2)的结构：
82.根据权利要求63至81中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiia-3)的结构：
83.根据权利要求63至82中任一权利要求所述的化合物，其中z7选自共价键、-nrc-、-c(o)-、-nrcc(o)-、-c(o)nrc-和-nrcc(o)nrc-。
84.根据权利要求63至83中任一权利要求所述的化合物，其中z8选自共价键、-c(rc2)-、-nrc-、-c(o)-和-c(o)nrc-。
85.根据权利要求63至84中任一权利要求所述的化合物，其中z8为-nh-。
86.根据权利要求63至85中任一权利要求所述的化合物，其中z8选自-c(o)nh-和-c(o)nch3-。
87.根据权利要求63至86中任一权利要求所述的化合物，其具有式(iiia)的结构，其中r5a为共价键。
88.根据权利要求63至87中任一权利要求所述的化合物，其具有式(iiia)的结构，其中r5a为环5a。
89.根据权利要求63至88中任一权利要求所述的化合物，其具有式(iiia)的结构，其中r5a为具有1-4个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元亚杂芳基。
90.根据权利要求63至89中任一权利要求所述的化合物，其具有式(iiia)的结构，其中r5a为
91.根据权利要求63至90中任一权利要求所述的化合物，其中tbm具有式(iiia-3-3)的结构
92.根据权利要求91所述的化合物，其中r6a为氢或选自以下的任选地经取代的环：苯基；3-7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。
93.根据权利要求91至92中任一权利要求所述的化合物，其中r7为och3。
94.根据权利要求91至93中任一权利要求所述的化合物，其中z6为-nh-。
95.根据权利要求91至94中任一权利要求所述的化合物，其中z7为-nh-。
96.根据权利要求63至64中任一权利要求所述的化合物，其中tbm为：
97.根据权利要求96所述的化合物，其中r4为-c(o)-nh-ch3、-c(o)-nh-cd3、-c(o)-nh-ch2ch3或
98.根据权利要求63至64中任一权利要求所述的化合物，其中tbm为：
99.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中所述式(i-b)的化合物具有式(i-b-1)或式(i-b-2)的结构：
100.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中所述式(i-b)的化合物具有式(i-b-3)的结构：
101.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有e3泛蛋白连接酶结合部分作为塞勒布隆e3泛蛋白连接酶结合部分，并且所述化合物具有式(i-b-4)的结构：
102.根据权利要求101中任一权利要求所述的化合物，其中x1和x2为-c(o)-并且x3为-nr-，其中r为氢或任选地经取代的c1-c6脂肪族基团。
103.根据权利要求101至102中任一权利要求所述的化合物，其中r1和r2在每次出现时为氢。
104.根据权利要求101至103中任一权利要求所述的化合物，其中环a为稠合苯环。
105.根据权利要求101至104中任一权利要求所述的化合物，其具有选自式(1-a-11)、式(1-a'-11)和式(1-a"-11)的结构：
106.根据权利要求101至105中任一权利要求所述的化合物，其中所述e3泛蛋白连接酶结合部分为
107.根据权利要求101至105中任一权利要求所述的化合物，其中所述e3泛蛋白连接酶结合部分为
108.根据权利要求63至107中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
109.根据权利要求108所述的化合物，其具有选自由以下组成的群组的结构：
110.根据权利要求1至109中任一权利要求所述的化合物，其中l为共价键或二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-c20亚烷基链，其中l的0-6个亚甲基单元独立地经以下基团置换：-cy-、-o-、-nrc-、-s-、-oc(o)-、-c(o)o-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(rc)s(o)2-、-s(o)2n(rc)-、-n(rc)c(o)-、-c(o)n(rc)-、-oc(o)n(rc)-和-n(rc)c(o)o-，和其组合，
111.根据权利要求1至110中任一权利要求所述的化合物，其中l为共价键。
112.根据权利要求1至111中任一权利要求所述的化合物，其中l包含饱和直链c1-c12亚烷基链。
113.根据权利要求1至112中任一权利要求所述的化合物，其中l包含饱和直链c1-c8亚烷基链。
114.根据权利要求1至113中任一权利要求所述的化合物，其中l包含饱和直链c2-c6亚烷基链。
115.根据权利要求1至114中任一权利要求所述的化合物，其中l包含饱和直链c4亚烷基链。
116.根据权利要求1至114中任一权利要求所述的化合物，其中l的0-5个亚甲基单元独立地经以下基团置换：-cy-、-o-、-nrc-、-n(rc)c(o)-、-c(o)n(rc)-、-oc(o)n(rc)-和-n(rc)c(o)o-，和其组合。
117.根据权利要求1至110中任一权利要求所述的化合物，其中l包含聚乙二醇(peg)链，其中n为1至10的整数。
118.根据权利要求1至110中任一权利要求所述的化合物，其中l包含至少一个-cy-。
119.根据权利要求118所述的化合物，其中-cy-各自独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基；4-6元饱和或部分不饱和亚碳环基；6-10元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基。
120.根据权利要求119所述的化合物，其中-cy-各自独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、4-6元饱和或部分不饱和亚碳环基、6-10元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、具有1-2个氮原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个氮原子的8-10元饱和或部分不饱和螺亚杂环基或具有1-3个氮原子的5-6元亚杂芳基。
121.根据权利要求230所述的化合物，其中-cy-各自独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、4或6元饱和或部分不饱和亚碳环基、9元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、具有1-2个氮原子的4或6元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个氮原子的4或6元饱和或部分不饱和螺亚杂环基或具有1-3个氮原子的5或6元亚杂芳基。
122.根据权利要求1至110和118中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
123.根据权利要求1至110中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
124.根据权利要求1至110中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
125.根据权利要求1至110中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
126.根据权利要求1至110中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
127.根据权利要求1至110中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
128.根据权利要求1至110中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
129.根据权利要求1至128中任一权利要求所述的化合物，其中选自由以下组成的群组：
130.一种化合物，其由式(ii-abc')表示：
131.一种化合物，其由式(ii-abc)表示：
132.根据权利要求130或131所述的化合物，其中l为二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-c8亚烷基链，其中l的0-6个亚甲基单元独立地经-cy-、-o-、-nrc-、-c(o)-、c2-c3亚炔基和其组合置换。
133.根据权利要求130至132中任一权利要求所述的化合物，其中r1为
134.根据权利要求130至133中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物由式(ii-abc-i)表示：
135.根据权利要求130至134中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物由式(ii-abc-ii)表示：
136.根据权利要求130至135中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
137.根据权利要求130至136中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
138.根据权利要求130至136中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
139.根据权利要求130至136中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
140.根据权利要求130至136中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
141.根据权利要求130至136中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
142.根据权利要求130至136中任一权利要求所述的化合物，其中l包含选自由以下组成的群组的结构：
143.根据权利要求1至142中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所描绘的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐。
144.一种医药组合物，其包含根据权利要求143所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
145.根据权利要求144所述的医药组合物，其进一步包含其它治疗剂。
146.根据权利要求144或145所述的医药组合物，其用于制造用以治疗患者中的tyk2介导的病症、疾病或病状的药剂。
147.一种医药剂型，其包含根据权利要求1至143中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求144至146中任一权利要求所述的医药组合物。
148.一种用于调节个体或生物样本中的tyk2的方法，其包含向所述个体施用根据权利要求1-143中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求144至146中任一权利要求所述的医药组合物或根据权利要求147所述的医药剂型，或使所述生物样本与根据权利要求1-143中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求144至146中任一权利要求所述的医药组合物或根据权利要求147所述的医药剂型接触。
149.根据权利要求148所述的方法，其中调节tyk2包含抑制tyk2或使其降解。
150.一种用于治疗有需要的个体中的tyk2介导的病症、疾病或病状的方法，其包含向所述个体施用根据权利要求1至143中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求144至146中任一权利要求所述的医药组合物或根据权利要求147所述的医药剂型。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述tyk2介导的病症为自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。
152.根据权利要求150所述的方法，其中所述tyk2介导的病症为选自以下的自身免疫病症：1型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤型红斑狼疮、全身性红斑狼疮、多发性硬化、全身性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发炎性肠病。
153.根据权利要求150所述的方法，其中所述tyk2介导的病症为选自以下的发炎性病症：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发炎性肠病。
154.根据权利要求150所述的方法，其中所述tyk2介导的病症为选自以下的增生性病症：血液癌症、真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板过多症和血小板增多症。
155.根据权利要求150所述的方法，其中所述tyk2介导的病症为选自以下的内分泌病症：多囊性卵巢综合征、克鲁宗综合征和1型糖尿病。
156.根据权利要求150所述的方法，其中所述tyk2介导的病症为选自以下的神经病症：阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈症、大脑缺血以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和缺氧引起的神经退化性疾病。
157.根据权利要求150所述的方法，其中所述tyk2介导的病症为选自移植排斥和移植物抗宿主疾病的与移植相关的病症。
158.根据权利要求150至157中任一权利要求所述的方法，其中所述个体为人类。
