本发明涉及药物中间体合成，尤其涉及一种5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐一水合物的制备方法。
背景技术：
1、5-抗癌药zykadia(ceritinib)于2014年4月获美国fda(食品药品监督管理局)批准上市，用于经xalkori(crizotinib)治疗后病情发生进展或对xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(alk+)转移性非小细胞肺癌(nsclc)患者的治疗。zykadia是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂。在肺癌的临床治疗中，alk是一个重要的治疗靶标，alk基因能够和其他基因融合，表达一种异常的融合蛋白，促进癌细胞的形成和生长。fda于2013年授予zykadia突破性疗法认定。并且甲基-2-异丙氧基-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐一水合物是治疗非小细胞肺癌的药物塞瑞替尼(ceritinib)关键中间体。
2、目前，已公开的文献[j.med.chem.2013,56,5675-5690]及其专利wo2008/073687报道塞瑞替尼合成方法如下路线(一)所示。
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4、其中，中间体4的合成方法如下，2-氯-4-氟-5-硝基甲苯和异丙醇发生取代反应生成中间体2-氯-4-异丙氧基-5-硝基甲苯，该取代反应体系微量水分存在时遇碱即会水解生成2-氯-4-羟基-5-硝基甲苯副产物，从而极大影响路线总产率和产品纯度。2-氯-4-异丙氧基-5-硝基甲苯和吡啶硼酸在零价钯催化和配体的作用下150℃微波条件下发生偶联反应得到中间体5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-吡啶)-硝基苯，收率73％，产率较低，反应时间较长，温度高。最后用重量40％的二氧化铂催化氢气还原吡啶环得到中间体4，成本较高。该路线反应温度较高，二氧化铂催化成本较高，不利于工业化生产。
5、专利cn104447515中塞瑞替尼关键中间体合成方法如下路线(二)所示。
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7、上述路线(二)用中间体5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-吡啶)-硝基苯和烷基溴等试剂成季铵盐生产中间体1，然后经过硼氢化试剂等还原得到中间体2，最后经过钯炭氢气催化反应得到中间体4该路线增加了2步反应，经过实际重现发现其会引入较多难除且会带入塞瑞替尼成品原料药的杂质，若要保证关键中间体4纯度需损失较大产率多次纯化，总体成路线(二)较路线一无明显优势。
8、专利cn 115215788报道的塞瑞替尼关键中间体合成方法如下路线(三)所示。
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10、路线(三)以2-异丙氧基-5-甲基硝基苯为起始物料，经过硝基还原成胺基，乙酰基保护胺基后，再溴化得到溴化产物中间体，和boc-4-碘哌啶经格式反应生产，最好水解脱乙酰基得到5-甲基-2-异丙氧基-4-(n-boc-4-哌啶)-苯胺)中间体。路线(三)路线较长，起始物料不易得，格氏反应收率较低且反应条件苛刻，不适合工业化放大生产。
11、专利cn104356112报道了塞瑞替尼关键中间体合成方法如下路线(四)所示。
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13、路线(四)以3-溴-4-甲基苯酚为原料，和2-溴丙烷发生取代反应得到2-溴-4-异丙氧基甲苯，再经硝化后和boc保护的哌啶频哪醇硼酸酯反应，最后还原硝基得到。该路线中需使用的溴丙烷毒性较大，boc保护的哌啶频哪醇硼酸酯价格较高，不具有工业化放大前景。
14、综上，上述关键中间体4：5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-哌啶)-苯胺的合成是非常重要的合成步骤，根据文献及其他已经公开的研究成果，发现中间体4的合成存在转化率低或者工艺路线长不易纯化等问题不符合大生产需要导致该关键中间体成本不高，其中路线(一)的方法用2-氯-4-氟-5-硝基甲苯和异丙醇发生取代反应生成中间体2-氯-4-异丙氧基-5-硝基甲苯的反应，微量水的存在，很容易生成副产物进一步衍生反应生成新的副产物导致5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-哌啶)-苯胺的纯度不高。因此，提供一种转化率高、纯度高的中间体4的合成方法显得尤为迫切。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐一水合物的制备方法，本发明提供的方法，获得的目标产物的收率高，纯度高，且操作简单，成本低。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐一水合物的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)将化合物b在碱性条件下进行水解反应，得到化合物c；
5、所述化合物b和化合物c
6、中x独立地为cl、br或i；
7、(2)在惰性气氛中，以所述步骤(1)得到的化合物c、异丙醇、有机膦试剂和偶氮二甲酸酯类化合物为原料，进行光延反应，得到化合物d；
8、所述化合物d中x为cl、br或i；
9、(3)在惰性气氛中，以所述步骤(2)得到的化合物d、吡啶硼酸、碱性化合物和钯炭催化剂为原料，进行偶联反应，经后处理，得到化合物e和钯炭的混合物；
10、所述化合物e中x为cl、br或i；
11、(4)将所述步骤(3)得到的化合物e和钯炭的混合物在氢气或甲酸铵存在的条件下进行还原反应，再依次进行过滤和盐酸酸化得到具有式i所示结构的5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐一水合物；
12、所述式i中x为cl、br或i。
13、优选地，所述步骤(1)中碱性条件所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠中的至少一种。
14、优选地，所述步骤(1)中化合物b和碱的物质的量之比为：1:(1.0～5.0)。
15、优选地，所述步骤(2)中偶氮二甲酸酯类化合物为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮基二羧酸双(2,2,2-三氯乙酯)、双-2-甲氧乙基偶氮二羧酸酯、偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酰二哌啶或双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯中的至少一种。所选的机膦试剂为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦，三(2-甲基苯基)膦、1,4-双二苯基膦丁烷、双(4-吗啉基)苯基膦、二苯基[4-(三氟甲基)苯基]膦、2-(二苯基膦基)-苯甲酸甲酯中的至少一种。
16、优选地，所述步骤(2)中化合物c、异丙醇、有机膦试剂和偶氮二甲酸酯类化合物的物质的量之比为：1:(1.0～5.0):(1.0～4.0):(1.0～5.0)。
17、优选地，所述步骤(2)中光延反应的温度为20℃～80℃，所述光延反应的时间为20～40min。
18、优选地，所述步骤(3)化合物d、吡啶-4-硼酸、碱性化合物的物质的量之比为1:(1.1～2.0)：(2.0～6.0)；所述钯炭催化剂占化合物d质量的5％～30％。
19、优选地，所述步骤(3)中偶联反应的温度为40℃～110℃，所述偶联反应的时间为18～24h。
20、优选地，所述步骤(4)中甲酸铵和化合物e的物质的量之比为(1.0～5.0)：1。
21、优选地，所述步骤(4)中还原反应的温度为40～110℃，所述还原反应的时间为1～6h。
22、本发明提供的5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐一水合物制备方法具有操作简单、收率高、杂质副产物少等(副产物)优点，并且偶联反应结束后不需要干燥直接进行还原反应，回收的钯炭可重复使用，降低了催化剂的成本，易放大生成，成本低，适于工业化生产。
1.一种5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐一水合物的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱性条件所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物b和碱的物质的量之比为：1:(1.0～5.0)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中偶氮二甲酸酯类化合物为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮基二羧酸双(2,2,2-三氯乙酯)、双-2-甲氧乙基偶氮二羧酸酯、偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酰二哌啶或双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯中的至少一种；所选的机膦试剂为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦，三(2-甲基苯基)膦、1,4-双二苯基膦丁烷、双(4-吗啉基)苯基膦、二苯基[4-(三氟甲基)苯基]膦、2-(二苯基膦基)-苯甲酸甲酯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物c、异丙醇、有机膦试剂和偶氮二甲酸酯类化合物的物质的量之比为：1:(1.0～5.0):(1.0～4.0):(1.0～5.0)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中光延反应的温度为20℃～80℃，所述光延反应的时间为20～40min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)化合物d、吡啶-4-硼酸、碱性化合物的物质的量之比为1:(1.1～2.0)：(2.0～6.0)；所述钯炭催化剂占化合物d质量的5％～30％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中偶联反应的温度为40℃～110℃，所述偶联反应的时间为18～24h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中甲酸铵和化合物e的物质的量之比为(1.0～5.0)：1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中还原反应的温度为40～110℃，所述还原反应的时间为1～6h。
