一种8-烷氧基嘌呤衍生物及其制备方法与应用

1.本发明属于有机化学领域，具体涉及一种8-烷氧基嘌呤衍生物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.8-烷氧基嘌呤类化合物是许多天然核苷类化合物、高级药物中间体以及生物活性物质的主要组成部分，它们通常具有高效的抗肿瘤和抗病毒的生理活性，以及出色的抗菌能力。鉴于其具有上述药理性质，开发高效的8-烷氧基嘌呤类化合物绿色合成方法具有重要的价值。
3.目前已知的8-烷氧基嘌呤类化合物的合成方法主要有：1、以嘌呤类化合物作为底物，直接使用甲醇钠和甲醇合成8-烷氧基嘌呤类化合物；2、使用nbs对嘌呤8位进行溴代，然后使用nah和醇来实现合成8-烷氧基嘌呤类化合物；3、通过铜催化嘌呤核苷分子内脱氢偶联来实现嘌呤c-8位置的烷氧化。上述三种方法中，第一种方法产率较低(25％左右)，反应条件苛刻，而且只能应用到甲醇/甲醇钠和乙醇/乙醇钠的反应体系，底物范围严重受限；第二种方法的反应路线复杂，需要多步反应，工艺成本高昂，也严重降低了整个反应的产率；第三种方法只能应用在分子内闭环合成中，且需要过渡金属铜作为催化剂，铜催化剂容易与嘌呤螯合或配位从而影响产率，而且反应也需要加热，制备过程不符合绿色环保的理念。迄今为止，国内外对8-烷氧基嘌呤类化合物的制备进行了广泛的研究，但已公开的制备方法存在底物适用范围小、反应条件需要加热、需过渡金属作催化剂、产物收率低的问题，因此有必要开发一种底物适用范围广、反应条件温和、不含过渡金属、产物收率高的8-烷氧基嘌呤类化合物的合成方法。


技术实现要素：

4.为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种8-烷氧基嘌呤衍生物；本发明的目的之二在于提供这种8-烷氧基嘌呤衍生物的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种8-烷氧基嘌呤衍生物的应用。
5.为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
6.本发明第一方面提供一种8-烷氧基嘌呤衍生物，所述8-烷氧基嘌呤衍生物的结构如式(ⅰ)所示：
[0007][0008]
式(ⅰ)中，r1选自取代或未取代的烷氧基；r2选自取代或未取代的烷基、烷氧羰基烷基；r3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基烷基。
[0009]
优选的，式(ⅰ)中，r1选自c1-c4的烷氧基；r2选自c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧羰基烷
基、取代或未取代的苄基；r3选自c1～c16的烷基、c1-c4的羟基烷基、c1-c4的烷氧基烷基；进一步优选的，式(ⅰ)中，r1选自甲氧基；r2选自甲基、乙基、乙氧基羰基甲基、苄基、甲基取代苄基；r3选自甲基、乙基、异丙基、丁基、正十二烷基、环己基、羟基乙基、甲氧基乙基。
[0010]
优选的，所述8-烷氧基嘌呤衍生物包括如下所示结构的化合物：
[0011][0012]
本发明第二方面提供根据本发明第一方面所述8-烷氧基嘌呤衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0013]
将8h-嘌呤衍生物与醇、光催化剂、氧化剂、羧酸或其衍生物混合，光照条件下反应，得到所述的8-烷氧基嘌呤衍生物；
[0014]
所述8h-嘌呤衍生物的结构如式(ⅱ)所示；
[0015][0016]
式(ⅱ)中，r4选自取代或未取代的烷氧基；r5选自取代或未取代的烷基、烷氧羰基烷基；
[0017]
所述醇相对于8h-嘌呤衍生物过量。
[0018]
优选的，式(ⅱ)中，r4选自c1-c4的烷氧基；r5选自c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧羰基
烷基、取代或未取代的苄基；进一步优选的，式(ⅱ)中，r4选自甲氧基；r5选自甲基、乙基、乙氧基羰基甲基、苄基、甲基取代苄基。
[0019]
优选的，所述醇包括c1～c16的烷基醇、c1-c4的烷基二醇、c1-c4的烷氧基醇中的至少一种；进一步优选的，所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、正十二醇、环己醇、乙二醇、乙二醇单甲醚中的至少一种。
[0020]
优选的，所述8h-嘌呤衍生物与醇的摩尔比为1：(2-50)；进一步优选的，所述8h-嘌呤衍生物与醇的摩尔比为1：(2-40)。
[0021]
优选的，所述8h-嘌呤衍生物与光催化剂、氧化剂、羧酸或其衍生物的摩尔比为1：(0.02-0.06)：(1-3)：(1-6)；进一步优选的，所述8h-嘌呤衍生物与光催化剂、氧化剂、羧酸或其衍生物的摩尔比为1：(0.03-0.05)：(1-3)：(2-5)。
[0022]
优选的，所述光催化剂包括吖啶盐类光催化剂、吡喃鎓盐类光催化剂中的至少一种；进一步优选的，所述光催化剂包括10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐(acr

–
mes clo
4-)、2，4，6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐(tpt)中的至少一种。
[0023]
优选的，所述光照光的波长为450nm-480nm；进一步优选的，所述光照光的波长为450nm-465nm。
[0024]
优选的，所述羧酸或其衍生物包括三氟乙酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙酰丙酸、特戊酸中的至少一种；进一步优选的，所述羧酸或其衍生物包括三氟乙酸、乙酸、特戊酸中的至少一种。
[0025]
优选的，所述氧化剂包括空气、氧气、二叔丁基过氧化物(dtbp)、叔丁基过氧化氢(tbhp)中的至少一种；进一步优选的，所述氧化剂包括空气、氧气、叔丁基过氧化氢(tbhp)中的至少一种；再进一步优选的，所述氧化剂包括空气、氧气中的至少一种。
[0026]
优选的，所述反应的溶剂包括腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂中的至少一种；进一步优选的，所述反应的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种。
[0027]
优选的，所述反应的温度为15℃-40℃；进一步优选的，所述反应的温度为15℃-25℃。
[0028]
优选的，所述反应的时间为8h-36h；进一步优选的，所述反应的时间为12h-24h。
[0029]
本发明第三方面提供根据本发明第一方面所述8-烷氧基嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物、抗病毒药物或抗菌药物中的应用。
[0030]
本发明的有益效果是：
[0031]
本发明提供的8-烷氧基嘌呤衍生物结构新颖，化合物种类多样；该化合物的制备方法无需金属催化剂参与反应，所用催化剂和原料便宜易获得，反应条件温和、反应步骤少、操作简单、可见光即可催化，且醇类试剂可选范围广泛，可合成多种所需的8-烷氧基嘌呤衍生物；该8-烷氧基嘌呤衍生物可应用于制备抗肿瘤药物、抗病毒药物或抗菌药物中。
[0032]
具体来说，本发明具有如下优点：
[0033]
1、本发明提供的8-烷氧基嘌呤衍生物结构新颖，化合物种类多样，且通过核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图和高分辨质谱图确认了制备的化合物结构，该8-烷氧基嘌呤衍生物丰富了化学分子库。
[0034]
2、本发明提供的绿色高效合成8-烷氧基嘌呤衍生物途径在无碱无金属催化的条件下，嘌呤和醇一步即可脱氢氧化偶联得到8-烷氧基嘌呤衍生物，实现了该类化合物合成
的原子经济性和过程经济性；该制备方法使用的催化剂便宜易获得，本发明使用的催化剂是非金属光催化剂，避免了使用昂贵的过渡金属光催化剂，且催化效果良好，同时也避免了嘌呤环上的氮原子使过渡金属催化剂中毒的问题；本发明解决了制备8-烷氧基嘌呤衍生物过程的原料昂贵、过程复杂、反应条件苛刻等问题；本发明提供的合成路线只需要在原料中加入光催化剂、羧酸或其衍生物和氧化剂，在空气条件下，置于450nm～480nm波长可见光下反应即可，避免了无水无氧的苛刻条件；本发明使用的醇类化合物便宜且易获取，原料来源广泛；本发明提供的制备方法通过光催化对嘌呤环进行修饰和改造，以温和的条件，绿色高效地合成具有良好生物活性的8-烷氧基嘌呤衍生物具有重要意义。
[0035]
3、本发明提供的8-烷氧基嘌呤衍生物可应用于制备抗肿瘤药物、抗病毒药物或抗菌药物中，该8-烷氧基嘌呤衍生物为抗肿瘤、抗病毒、抗菌药物的研究提供多样化的嘌呤分子库，并具有广泛的工业应用前景。
附图说明
[0036]
图1为化合物1的核磁共振氢谱图。
[0037]
图2为化合物1的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0038]
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器末注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
[0039]
本技术如下的实施例以便宜易得的醇类化合物为原料，加入光催化剂、溶剂、氧化剂和羧酸或其衍生物，通过脱氢氧化偶联反应，开发了一条8-烷氧基嘌呤衍生物的合成新路线，本技术实施例的8-烷氧基嘌呤衍生物的具体合成反应式如下：
[0040][0041]
实施例1
[0042]
化合物1的具体制备步骤如下：
[0043]
取一干燥加了磁子的10毫升封管，加入9-苄基-6-甲氧基-9h-嘌呤(0.1mmol，0.0241g)，甲醇(1mmol，0.0320g)，acr

–
mes clo
4-(3mol％，0.0012g)，tfa(0.2mmol，0.0228g)，和2ml mecn溶剂。在空气条件下将反应管置于20w led(450nm～465nm)室温下照射反应18h。用tlc跟踪反应，终止反应后，真空浓缩溶剂，经柱层析纯化得到目标产物9-苄基-6，8-二甲氧基-9h-嘌呤(记为化合物1)，收率93％。化合物1的核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱数据如下：1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.45(s，1h)，7.36
–
7.23(m，5h)，5.23(s，2h)，4.22(s，3h)，4.15(s，3h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ158.34，156.69，152.14，150.34，135.75，128.77，128.04，127.79，117.73，57.54，53.98，44.92；hr-ms(esi)calcd for c
14h15
n4o2，[m h]

：271.1195，found：271.1195。图1为化合物1的核磁共振氢谱图，图2为化合物1的核磁共振碳谱图。
[0044]
化合物1的结构如下所示：
[0045][0046]
实施例2
[0047]
化合物2的具体制备步骤如下：
[0048]
取一干燥加了磁子的10毫升封管，加入6-甲氧基-9-(3-甲基苄基)-9h嘌呤(0.1mmol，0.0254g)，甲醇(1mmol，0.0320g)，acr

–
mes clo
4-(3mol％，0.0012g)，tfa(0.2mmol，0.0228g)，和2ml mecn溶剂。在空气条件下将反应管置于20w led(450nm～465nm)室温下照射反应12h。用tlc跟踪反应，终止反应后，真空浓缩溶剂，经柱层析纯化得到目标产物6，8-二甲氧基-9-(3-甲基苄基)-9h嘌呤(记为化合物2)，收率72％。化合物2的核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱数据如下：1h nmr(500mhz，cdcl3)δ8.45(s，1h)，7.22
–
7.04(m，4h)，5.19(s，2h)，4.22(s，3h)，4.15(s，3h)，2.30(s，3h).
13
c nmr(126mhz，cdcl3)δ158.32，156.73，152.15，150.32，138.49，135.66，128.76，128.63，128.30，124.73，117.71，57.52，53.95，44.85，21.36.hr-ms(esi)calcd for c
14h17
n4o2，[m h]

：285.1352，found：285.1351。化合物2的结构如下所示：
[0049][0050]
实施例3
[0051]
化合物3的具体制备步骤如下：
[0052]
取一干燥加了磁子的10毫升封管，加入9-苄基-6-甲氧基-9h-嘌呤(0.1mmol，0.0241g)，异丙醇(1mmol，0.0601g)，acr

–
mes clo
4-(3mol％，0.0012g)，tfa(0.5mmol，0.0570g)，和2ml二氯乙烷溶剂。在空气条件下将反应管置于20w led(450nm～465nm)室温下照射反应18h。用tlc跟踪反应，终止反应后，真空浓缩溶剂，经柱层析纯化得到目标产物9-苄基-6-甲氧基-8-异丙氧基-9h-嘌呤(记为化合物3)，收率63％。化合物3的核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱数据如下：1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.43(s，1h)，7.37
–
7.22(m，5h)，5.47(p，j＝6.2hz，1h)，5.21(s，2h)，4.14(s，3h)，1.41(d，j＝6.2hz，6h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ158.12，155.71，151.89，149.96，135.95，128.65，127.99，127.95，117.91，74.68，53.93，44.85，22.00.hr-ms(esi)calcd for c
16h19
n4o2，[m h]

：299.1508，found：299.1508。化合物3的结构如下所示：
[0053][0054]
实施例4
[0055]
化合物4的具体制备步骤如下：
[0056]
取一干燥加了磁子的10毫升封管，加入9-苄基-6-甲氧基-9h-嘌呤(0.1mmol，0.0241g)，正十二醇(2mmol，0.3720g)，acr

–
mes clo
4-(4mol％，0.0016g)，tfa(0.2mmol，0.0228g)，和2ml mecn溶剂。在空气条件下将反应管置于20w led(450nm～465nm)室温下照射反应24h。用tlc跟踪反应，终止反应后，真空浓缩溶剂，经柱层析纯化得到目标产物9-苄基-8-(十二烷氧基)-6-甲氧基-9h-嘌呤(记为化合物4)，收率61％。化合物4的核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱数据如下：1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.41(s，1h)，7.39
–
7.06(m，5h)，5.19(s，2h)，4.55(t，j＝6.6hz，2h)，4.12(s，3h)，1.82
–
1.74(m，2h)，1.36-1.22(m，18h)，0.86(t，j＝6.7hz，3h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ158.19，156.23，151.97，150.16，150.06，135.84，128.67，128.64，127.91，117.77，70.86，70.81，70.75，53.95，53.78，44.90，31.88，29.60，29.52，29.32，29.15，28.75，25.66，22.65，14.12，14.03.hr-ms(esi)calcd for c
25h37
n4o2，[m h]

：425.2917，found：425.2919。化合物4的结构如下所示：
[0057][0058]
实施例5
[0059]
化合物5的具体制备步骤如下：
[0060]
取一干燥加了磁子的10毫升封管，加入9-苄基-6-甲氧基-9h-嘌呤(0.1mmol，0.0241g)，乙二醇(0.2mmol，0.0124g)，tpt(5mol％，0.0019g)，tfa(0.2mmol，0.0228g)，和2ml mecn溶剂。在空气条件下将反应管置于20w led(450nm～465nm)室温下照射反应24h。用tlc跟踪反应，终止反应后，真空浓缩溶剂，经柱层析纯化得到目标产物2-((9-苄基-6-甲氧基-9h-嘌呤-8-基)氧基)乙醇(记为化合物5)，收率51％。化合物5的核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱数据如下：1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.47(s，1h)，7.36
–
7.23(m，5h)，5.26(s，2h)，4.73
–
4.65(m，2h)，4.15(s，3h)，3.98
–
3.92(m，2h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ158.40，156.21，152.01，150.52，135.69，128.85，128.18，127.81，117.39，72.58，61.41，54.03，45.07.hr-ms(esi)calcd for c
15h17
n4o3，[m h]

：301.1301，found：301.1305。化合物5的结构如下所示：
[0061][0062]
实施例6
[0063]
化合物6的具体制备步骤如下：
[0064]
取一干燥加了磁子的10毫升封管，加入9-苄基-6-甲氧基-9h-嘌呤(0.1mmol，0.0241g)，环己醇(1mmol，0.0100g)，acr

–
mes clo
4-(3mol％，0.0012g)，乙酸(0.2mmol，0.0120g)，和2ml mecn溶剂。在空气条件下将反应管置于20w led(450nm～465nm)室温下照射反应18h。用tlc跟踪反应，终止反应后，真空浓缩溶剂，经柱层析纯化得到目标产物9-苄基-8-(环己基氧基)-6-甲氧基-9h-嘌呤(记为化合物6)，收率75％。化合物7的核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱数据如下：1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.42(s，1h)，7.38
–
7.21(m，5h)，5.26(tt，j＝8.1，3.8hz，1h)，5.21(s，2h)，4.14(s，3h)，2.00(dd，j＝11.8，5.8hz，2h)，1.75
–
1.24(m，8h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ158.05，155.71，151.93，149.92，135.98，128.64，128.00，127.94，117.89，78.87，53.91，44.90，31.45，25.27，23.26.hr-ms(esi)calcd for c
19h23
n4o2，[m h]

:339.1821，found:339.1822。化合物6的结构如下所示：
[0065][0066]
实施例7
[0067]
化合物7的具体制备步骤如下：
[0068]
取一干燥加了磁子的10毫升封管，加入9-苄基-6-甲氧基-9h-嘌呤(0.1mmol，0.0240g)，乙二醇单甲醚(1mmol，0.0760g)，acr

–
mes clo
4-(3mol％，0.0012g)，tfa(0.2mmol，0.0228g)，tbhp(0.2mmol，0.0180g)和2ml二氯甲烷溶剂。在空气条件下将反应管置于5w led(450nm～465nm)室温下照射反应24h。用tlc跟踪反应，终止反应后，真空浓缩溶剂，经柱层析纯化得到目标产物9-苄基-6-甲氧基-8-(2-甲氧基乙氧基)-9h嘌呤(记为化合物7)，收率72％。化合物7的核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱数据如下：1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.44(s，1h)，7.48
–
7.18(m，5h)，5.24(s，2h)，4.84
–
4.61(m，2h)，4.13(s，3h)，3.83
–
3.70(m，2h)，3.38(s，3h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ158.31，155.96，152.00，150.28，135.77，128.68，128.08，128.00，117.68，70.32，69.59，58.93，53.97，45.01.hr-ms(esi)calcd for c
16h19
n4o3，[m h]

:315.1457，found:315.1460。化合物7的结构如下所示：
[0069][0070]
实施例8
[0071]
化合物8的具体制备步骤如下：
[0072]
取一干燥加了磁子的10毫升封管，加入2-(6-甲氧基-9h-嘌呤-9-基)乙酸乙酯(0.1mmol，0.0236g)，甲醇(4mmol，0.1280g)，acr

–
mes clo
4-(3mol％，0.0012g)，特戊酸(0.2mmol，0.0210g)，和2ml mecn溶剂。在空气条件下将反应管置于20w led(450nm～465nm)室温下照射反应18h。用tlc跟踪反应，终止反应后，真空浓缩溶剂，经柱层析纯化得到目标产物2-(6，8-二甲氧基-9h-嘌呤-9-基)乙酸乙酯(记为化合物8)，收率73％。化合物8的核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱数据如下：1h nmr(500mhz，cdcl3)δ8.40(s，1h)，4.80(s，2h)，4.28
–
4.19(m，5h)，4.16(s，3h)，1.28(t，j＝7.1hz，3h).
13
c nmr(126mhz，cdcl3)δ166.86，158.36，156.44，151.99，150.31，117.83，77.35，77.30，77.10，76.84，62.03，57.60，53.99，42.08，14.03.hr-ms(esi)calcd for c
11h15
n4o4，[m h]

:267.1093，found:267.1093。化合物8的结构如下所示：
[0073][0074]
实施例9
[0075]
化合物9的具体制备步骤如下：
[0076]
取一干燥加了磁子的10毫升封管，加入9-乙基-6-甲氧基-9h-嘌呤(0.1mmol，0.0178g)，甲醇(1mmol，0.0320g)，acr

–
mes clo
4-(5mol％，0.0020g)，tfa(0.2mmol，0.0228g)，2ml四氢呋喃溶剂。在氧气条件下将反应管置于20w led(450nm～465nm)室温下照射反应18h。用tlc跟踪反应，终止反应后，真空浓缩溶剂，经柱层析纯化得到目标产物9-乙基-6，8-二甲氧基-9h-嘌呤(记为化合物9)，收率70％。化合物9的核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱数据如下：1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.39(s，1h)，4.21(s，3h)，4.13(s，3h)，4.09(q，j＝7.2hz，2h)，1.38(t，j＝7.2hz，3h).
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ158.22，156.68，151.90，150.01，117.73，57.34，53.88，36.58，14.40.hr-ms(esi)calcd forc9h
13
n4o2，[m h]

:209.1039，found:209.1039。化合物9的结构如下所示：
[0077]
[0078]
实施例1-9制备的8-烷氧基嘌呤衍生物具有重要的药用价值，可应用在制备抗肿瘤药物、抗病毒药物或抗菌药物中。
[0079]
上述实例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。