本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法。
背景技术：
1、西他列汀(sitagliptin)，是由美国默克公司研发的一种新型抗ⅱ型糖尿病药物，是第一个用于治疗ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-ⅳ(dpp-ⅳ)抑制剂类药物，其结构式如式ⅴ所示。西他列汀作用机制不同于以往的口服降糖药，它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。临床研究表明西他列汀是一个口服有效，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反应少的优点，所以西他列汀具有良好的市场前景。
2、
3、如wo2004085378所公开，在使用铑催化剂和joshiphos组合形成的催化剂下不对称氢化烯胺中间体，所得氢化的粗产品再使用甲基叔丁基醚进行重结晶纯化，最终能以72％的收率和99％的ee值得到目标化合物。然而需要使用特殊溶剂，催化剂用量相对较多，所得手性产物的产率相对较低，使得该法不够经济，其反应式如下所示：
4、
5、如us8278486/cn102271504所公开，其使用boc保护的烯胺中间体为氢化底物，再使用tangphosrh(cod)bf4作催化剂不对称氢化烯胺化合物，最终以100％的转化率99％的ee值得到氢化产物，其为制备西他列汀的重要中间体，所得手性产物的ee值和收率相对较高，但该路线保护氨基步骤的收率较低，且氢化步骤使用的催化剂配体成本较高，商业来源不稳定，其反应式如下所示：
6、
7、如专利wo200906447所公开，其以3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯为起始原料使用氨基甲酸叔丁酯为胺源一步合成boc保护的烯胺中间体，缩短了反应的步骤，后经binap-rucl2为催化剂实现对烯胺的不对称还原，但其氢化步骤的产率和ee值均较低，使得该方法不够高效，其反应式如下所示：
8、
9、综上所述，我们发现式ⅱ是合成西他列汀的重要中间体之一，合成该分子的核心步骤在于构建与氨基相连c3的手性中心。因此设计一条高效、绿色、经济的路线来构建手性中心至关重要。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的上述技术问题，本申请的目的在于提供一种西他列汀中间体的制备方法。本发明提供以有效的对映选择性方式，提供了一种手性西他列汀中间体的制备方法，所述西他列汀中间体为具有如式ⅱ所示结构的β-氨基酸衍生物，
2、
3、本发明采用的技术方案如下：
4、一种西他列汀中间体的制备方法，以式ⅰ所示结构的烯胺化合物为底物，在金属rh(ⅰ)催化剂以及双磷配体存在的作用下，在氢气气氛中进行选择性加氢反应，生成所述的西他列汀中间体，即为具有如式ⅱ所示结构的β-氨基酸衍生物，反应式如下：
5、
6、式ⅰ和式ⅱ所示结构中，r1＝c1-c6烷基；pg＝乙酰基或叔丁氧羰基。
7、进一步地，所述金属rh(ⅰ)催化剂包含rh(cod)2bf4、rh(nbd)2bf4、rh(cod)2sbf6、rh(cod)2otf、[rh(cod)(pph3)2]bf4、[rh(nbd)cl]2、[rh(cod)bf4]2、[rh(cod)cl]2、[rh(cod)pf6]2、[rh(cod)pph2]2和[rh(cod)oh]2中的一种或多种，优选为rh(cod)2bf4、rh(nbd)2bf4或rh(cod)2sbf6。
8、进一步地，所述双磷配体为benzp*或quinoxp*，其结构分别如式ⅲ和式ⅳ所示：
9、
10、所述手性配体为benzp*的制备方法可参考文献j.am.chem.soc.2012,134,1754-1769，quinoxp*的制备方法可参考文献j.am.chem.soc.2005,127,34,11934–11935。
11、进一步地，所述金属rh(ⅰ)催化剂的质量与所述底物的摩尔量之比是0.04-0.4:1，质量的单位是g，摩尔量的单位是mol。
12、进一步地，所述双磷配体的质量与所述底物的摩尔量之比是0.03-0.32:1，质量的单位是g，摩尔量的单位是mol。
13、进一步地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种或几种，优选为甲醇、乙醇或三氟乙醇；所述底物在有机溶剂中的浓度是0.1-1mmol/ml，优选为0.5-0.6mmol/ml。
14、进一步地，所述氢气的压力为1-8mpa，优选为2.5-5mpa。
15、进一步地，反应温度为30-100℃，优选为40-80℃。
16、进一步地，反应时间为12-36h，优选为16-24h。
17、与现有技术相比，本发明取得的有益效果是：本发明所提供的西他列汀中间体(式ⅱ)的制备方法，选用的过度金属催化剂用量少、操作简单、反应条件温和、收率高、立体选择性高，具有较好的工业应用和经济价值。
1.一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于以式ⅰ所示结构的烯胺化合物为底物，在金属rh(ⅰ)催化剂以及双磷配体存在的作用下，在氢气气氛中进行选择性加氢反应，生成所述的西他列汀中间体，即为具有如式ⅱ所示结构的β-氨基酸衍生物，反应式如下：
2.如权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述金属rh(ⅰ)催化剂包含rh(cod)2bf4、rh(nbd)2bf4、rh(cod)2sbf6、rh(cod)2otf、[rh(cod)(pph3)2]bf4、[rh(nbd)cl]2、[rh(cod)bf4]2、[rh(cod)cl]2、[rh(cod)pf6]2、[rh(cod)pph2]2和[rh(cod)oh]2中的一种或多种，优选为rh(cod)2bf4、rh(nbd)2bf4或rh(cod)2sbf6。
3.如权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述双磷配体为benzp*或quinoxp*，其结构分别如式ⅲ和式ⅳ所示:
4.如权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述金属rh(ⅰ)催化剂的质量与所述底物的摩尔量之比是0.04-0.4:1，质量的单位是g，摩尔量的单位是mol。
5.如权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述双磷配体的质量与所述底物的摩尔量之比是0.03-0.32:1，质量的单位是g，摩尔量的单位是mol。
6.如权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种或几种，优选为甲醇、乙醇或三氟乙醇；所述底物在有机溶剂中的浓度是0.1-1mmol/ml，优选为0.5-0.6mmol/ml。
7.如权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述氢气的压力为1-8mpa，优选为2.5-5mpa。
8.如权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于反应温度为30-100℃，优选为40-80℃。
9.如权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于反应时间为12-36h，优选为16-24h。
