本发明属医药化学领域，具体涉及一种莱博雷生非对映异构体的制备方法。
背景技术：
1、莱博雷生(lemborexant)，化学名为(1 r,2 s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)- n-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，于2019.12由卫材研发并在美国上市，为食欲素受体ox1和ox2双重抑制剂，临床用于治疗失眠，通过竞争性结合2种亚型的食欲素受体抑制食欲素的神经传递从而促进睡眠的启动和维持。分子式：c22h20f2n4o2相对分子质量：410.42，结构式如下所示：
2、。
3、国内外专利或文献报道莱博雷生主要是以以下路线进行制备的：
4、。
5、由于莱博雷生结构中含有两个手性中心，理论上有三个手性异构体，其中1个对映异构体，2个非对映异构体；对映异构体的合成相对简单，只需将起始物料 r-环氧氯丙烷换成 s-环氧氯丙烷，制备路线与莱博雷生工艺路线一致即可。但是其非对映异构体的制备相对困难，目前未见文献或专利报道。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种莱博雷生非对映异构体的制备方法。该制备方法，步骤简单，安全环保，适合进行标准品或对照品的快速制备。为莱博雷生非对映异构体的药理活性、代谢及毒性研究提供了物料，并为莱博雷生的工艺和质量研究提供了合格的杂质对照品，进而控制莱博雷生的产品质量，具有重大的意义和实用价值。
2、为实现本发明的目的，提供如下实施技术方案。
3、在一实施技术方案中，本发明的一种莱博雷生非对映异构体g1的制备方法，包括如下步骤：
4、a. 将化合物1与化合物2-1反应，从反应混合物中分离出化合物3-1；
5、；
6、b. 步骤a得到的化合物3经成酯保护得到化合物a；
7、；
8、c. 步骤b得到的化合物a羟基经硅基保护得到化合物b；
9、；
10、d. 步骤c得到的化合物b在还原剂存在下经还原得到化合物c；
11、；
12、e. 步骤d得到的化合物c与2,4-二甲基-5-羟基嘧啶成醚得到化合物d；
13、；
14、f. 步骤e得到的化合物d脱硅基保护基得到化合物e；
15、；
16、g. 步骤f得到的化合物e经氧化反应得到化合物f；
17、；
18、h. 步骤g得到的化合物f与2-氨基-5-氟吡啶缩合反应得到莱博雷生非对映异构体g1；
19、；
20、其中，上述各步骤的反应式中，r为酯基保护基，r`3为硅基保护基。
21、上述实施方案中，优选的，本发明的制备方法，所述的酯基保护基r为c1-c4烷基、苯基取代的c1-c4烷基，所述苯基任选的被烷基取代；所述的硅基保护基r`3独立选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、异丙基二甲基硅基和叔丁基二苯基硅基。
22、上述实施方案中，优选的，本发明的制备方法，步骤a中，化合物3-1的制备实质上是从制备莱博雷生关键中间体(1 s,5 r)-1-(3-氟苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的母液中分离出副产物(1 r,2 r)-1-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)环丙烷羧酸（即化合物3-1）；
23、
24、上述实施方案中，优选的，本发明的制备方法，步骤d中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂、红铝、三乙基硅烷和硼烷中的一种或多种。
25、上述实施方案中，本发明的制备方法，步骤e所述的化合物d可以选择将化合物c与2,4-二甲基-5-羟基嘧啶通过mitsunobu反应得到，或者可以选择先将化合物c成甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，再与2,4-二甲基-5-羟基嘧啶进行亲核取代反应制得。
26、上述实施方案中，本发明的制备方法，步骤f中所述硅脱基保护基，其脱除试剂为四丁基氟化铵；步骤g中所述氧化反应，包括将化合物e用次氯酸钠/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化，再经亚氯酸钠氧化，得化合物f。
27、上述实施方案中，本发明的制备方法，步骤h中所述缩合反应，缩合剂选自二环己基碳二亚胺（dcc）、二异丙基碳二亚胺（dic）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯（hatu）、1-丁基磷酸酐（t4p）和1-丙基磷酸酐（t3p）。
28、上述实施方案中，本发明的制备方法，步骤h的化合物g1的制备还可选择先将化合物f制备成酰氯，再与2-氨基-5-氟吡啶反应制得，其中，酰氯化试剂为氯化亚砜或草酰氯。
29、在另一实施技术方案，本发明还提供了莱博雷生的另一种非对映异构体g2的制备方法 ， 该制备方法，包括将化合物1与化合物2-2反应制得化合物3-2，再将化合物3-2转化成化合物g2，其转化过程（合成路线和制备参数）参照莱博雷生的非对映异构体g1的制备方法完成，
30、。
31、具体来说，本发明提供一种莱博雷生非对映异构体（即化合物g1或化合物g2）的制备方法，所述的制备方法步骤a：
32、a. 从制备莱博雷生关键中间体(1 s,5 r)-1-(3-氟苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的母液中分离出副产物(1 r,2 r)-1-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)环丙烷羧酸；
33、所述莱博雷生关键中间体(1 s,5 r)-1-(3-氟苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备方法为间氟苯乙腈与r-环氧氯丙烷在强碱条件下成三元环、再氰基水解、再在酸性条件下关环成内酯，经乙醇/水打浆精制得主产物。(1 r,2 r)-1-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)环丙烷羧酸分离方法为母液经乙酸乙酯萃取后加正庚烷结晶得到化合物3-1。
34、将制备方法中的步骤a中原料r-环氧氯丙烷改为s-环氧氯丙烷，制备获得化合物g2，其余步骤参照步骤g1制备方法的步骤b-h工艺参数，即可制备莱博雷生另一非对映异构体g2。
35、本发明的一种莱博雷生非对映异构体（化合物g1或化合物g2）的制备方法路线设计合理，制备过程所采用的原料普遍易得，条件温和可控，方法步骤简单，成本低，适合用于标准品或对照品的快速制备。
1.一种莱博雷生非对映异构体的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的酯基保护基r为c1-c4烷基、苯基取代的c1-c4烷基，所述苯基任选的被烷基取代。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述的硅基保护基r`3独立选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、异丙基二甲基硅基和叔丁基二苯基硅基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，步骤d中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂、红铝、三乙基硅烷和硼烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，步骤e所述的化合物d可以通过化合物c与2,4-二甲基-5-羟基嘧啶通过mitsunobu反应得到，或者先将化合物c成甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，再与2,4-二甲基-5-羟基嘧啶进行亲核取代反应制得。
6.根据权利要求1所述的制备方法，步骤f中所述硅基保护基，其脱除试剂为四丁基氟化铵。
7.根据权利要求1所述的制备方法，步骤g中所述氧化反应，包括将化合物e用次氯酸钠/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化，再经亚氯酸钠氧化，得化合物f。
8.根据权利要求1所述的制备方法，步骤h中所述缩合反应，缩合剂选自二环己基碳二亚胺（dcc）、二异丙基碳二亚胺（dic）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯（hatu）、1-丁基磷酸酐（t4p）和1-丙基磷酸酐（t3p）。
9.根据权利要求1所述的制备方法，步骤h的化合物g的制备还可选择先将化合物f制备成酰氯，再与2-氨基-5-氟吡啶反应制得，其中，酰氯化试剂为氯化亚砜或草酰氯。
10.一种莱博雷生非对映异构体g2的制备方法，包括将化合物1与化合物2-2反应制得化合物3-2，现将化合物3-2转化成化合物g2，所述转化参照权利要求1-8的方法完成；
