本技术涉及生物材料领域，特别是涉及一种以胶原蛋白为基质的复合材料、其制备方法以及人工角膜。
背景技术：
1、角膜是位于眼球前壁的一层质地透明的薄膜组织，它是抵御眼球遭受病原体攻击的保护屏障。不同物种的角膜厚度有所不同，如人体角膜厚度约500μm，兔角膜厚度约300μm，猪角膜厚度约1000μm，牛角膜厚度约1000-2000μm。角膜的另一个重要作用是使光线透过瞳孔并汇聚入眼底的视网膜成像，类似于摄像机的镜头。但角膜容易受到损伤，包括细菌或病毒导致的角膜溃疡、化学或机械造成的角膜损伤，以及肿瘤和自身免疫性疾病等导致的圆锥角膜、角膜营养不良等，且角膜损伤容易引起角膜穿孔、水肿、瘢痕生成等病变而致盲。角膜疾病已成为全球第四大致盲原因，临床上主要通过角膜移植进行治疗。然而，天然的角膜供体严重不足，并且，若接受角膜供体的患者有先前排斥史或者出现角膜血管化，移植失败率可高达70％。
2、采用人工角膜代替天然的角膜供体一直是眼科领域的研究热点。目前全球最广泛使用的人工角膜是波士顿人工角膜(boston kpro)，其主要采用的是有机合成高分子材料聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，pmma)，由于pmma无法生物降解，且机械强度与人体角膜相差甚远，无法与人体组织融合到一起，临床推广非常有限。同时期发展起来的骨齿人工角膜(osteo-odonto-keratoprosthesis，ookp)采用可以与眼球更好融合的自体组织犬齿根部及周边韧带组织，在中间放置小块塑料镜片，从而让病人重见光明。与波士顿人工角膜相比，骨齿人工角膜排异反应更小，手术成功率更高，但是功能和美观上差强人意，同时手术过程非常复杂且难度很大。
3、近年来生物工程人工角膜开始逐渐发展起来，主要包括脱细胞动物角膜和胶原蛋白膜两种材料。脱细胞动物角膜由于来源于动物，在人体中存在排异反应的风险；而基于胶原蛋白的人工角膜，仍受限于光学、力学和生物学综合性能，难以满足人工角膜临床需求。
4、从组织学方面看，健康的角膜主要成分是胶原蛋白，其优越的光学和力学性能归因于角膜中胶原蛋白十分精细的层状纤维结构。在人体角膜基质发育过程中，角膜中胶原纤维这种精细结构的形成受控于一系列因素。角膜基质中含有一类蛋白多糖，即富含亮氨酸的小分子蛋白多糖(small leucine-rich proteoglycan,slrp)，其结构为核心蛋白上连接着多根糖链，对调控胶原纤维粗细、胶原纤维间距和纤维层间间距、以及胶原纤维间的排列取向都起着极其关键的作用。此外，角膜中微环境比如渗透压对胶原纤维的形成也有影响。因此，相比其他器官中的胶原纤维，人体角膜中的胶原纤维更为纤细(直径仅约30nm)，且排列更为规整有序。然而，天然角膜中slrp含量极少，且不易提取。传统体外制备的胶原蛋白材料不含slrp，一般采用等渗ph缓冲液制备，导致胶原纤维尺寸较大，且呈无规排列。
技术实现思路
1、基于此，有必要提供一种以胶原蛋白为基质的复合材料、其制备方法以及人工角膜。
2、第一方面，本说明书提供一种以胶原蛋白为基质的复合材料，包括：胶原蛋白，所述胶原蛋白包括多层的胶原纤维，每层的胶原纤维包括多条沿大体相同走向延伸的胶原纤维；以及星型聚合物，存在于所述胶原蛋白中。
3、在一些实施例中，每层的所述胶原纤维的延伸方向与相邻的另一层所述胶原纤维的延伸方向不同。
4、在一些实施例中，所述多层的胶原纤维在所述星型聚合物诱导下形成。
5、在一些实施例中，所述星型聚合物的线型支链包括聚乙二醇(polyethyleneglycol，简称peg)、聚乙二醇衍生物、聚丙二醇(polypropylene glycol，简称ppg)、聚丙二醇衍生物、聚丙烯酸(polyacrylic acid，简称paa)、聚丙烯酸衍生物、聚乙烯醇(polyvinylalcohol，简称pva)、聚乙烯醇衍生物、聚乙烯亚胺(polyethylenimine，简称pei)、聚乙烯亚胺衍生物、聚肽链(polypeptide，简称pp)中的至少一种。
6、在一些实施例中，所述星型聚合物的相对分子质量介于103～106之间。
7、在一些实施例中，所述胶原蛋白包括i型胶原蛋白、ii型胶原蛋白、iii型胶原蛋白、iv型胶原蛋白、v型胶原蛋白和xi型胶原蛋白中的至少一种。
8、在一些实施例中，所述胶原蛋白和所述星型聚合物的质量比为100:(0.1-20)。
9、在一些实施例中，所述复合材料的厚度为30μm～2000μm。
10、在一些实施例中，所述复合材料中每层胶原蛋白的厚度为0.1μm～10μm。
11、在一些实施例中，所述胶原纤维的直径为5nm～100nm。
12、在一些实施例中，所述复合材料在波长550nm的条件下透光率大于70％。
13、在一些实施例中，所述复合材料中还包括：水，混合在所述胶原蛋白中。
14、第二方面，本说明书提供一种复合材料在制备用于修复生物组织的基质中的应用。
15、第三方面，本说明书提供一种人工角膜，所述人工角膜使用上述任一项所述的复合材料制备得到。
16、第四方面，本说明书提供一种复合材料的制备方法，包括以下步骤：获得ph值小于7的胶原蛋白溶液，以及获得ph值大于7的星型聚合物溶液；将所述胶原蛋白溶液和所述星型聚合物溶液混合得到混合液；以及将所述混合液依次经凝胶化、控温控湿干燥处理后得到上述的复合材料，其中，控温控湿干燥处理指的是控制温度和湿度条件对复合材料进行干燥处理。
17、在一些实施例中，所述胶原蛋白溶液中的胶原蛋白的浓度为1mg/ml～10mg/ml；以及所述星型聚合物溶液中的星型聚合物的浓度为0.01mg/ml～2.0mg/ml。
18、在一些实施例中，所述星型聚合物溶液以ph缓冲液作为溶剂，所述ph缓冲液为磷酸盐缓冲液、氨基酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、碳酸缓冲液、醋酸缓冲液、巴比妥酸缓冲液、细胞培养基缓冲液、4-羟乙基哌嗪乙磺酸(hepes)缓冲液、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(tris-hcl)缓冲液中的至少一种。
19、在一些实施例中，所述星型聚合物溶液以ph缓冲液作为溶剂，所述ph缓冲液为渗透压为5～260毫渗量/升。
20、在一些实施例中，所述混合液中还包括生长因子，所述生长因子为表皮生长因子(egf)、成纤维细胞生长因子(fgf)、血小板源性生长因子(pdgf)、人类胰岛素样生长因子(igf)、肝细胞生长因子(hgf)、骨形态发生蛋白(bmp)、转化生长因子(tgf)、血管内皮生长因子(vegf)中的至少一种。
21、在一些实施例中，所述制备方法还包括：将所述复合材料进行水合处理。
22、由以上技术方案可知，本说明书提供的复合材料包括胶原蛋白和星型聚合物，其中，星型聚合物的多个线型支链可与胶原蛋白通过分子间作用力结合，使得星型聚合物的多个线型支链攀附于胶原蛋白上，控制胶原蛋白形成多层结构，且在每一层中，胶原纤维沿相同方向延伸。本说明书提供的复合材料具有与天然角膜类似的层状纤维精细结构，复合材料的透光性高、力学性能和生物相容性良好，适用于角膜或其他生物组织再生修复，作为医用材料应用在生物体或其组织上。
1.一种以胶原蛋白为基质的复合材料，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，每层的所述胶原纤维的延伸方向与相邻的另一层所述胶原纤维的延伸方向不同。
3.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述多层的胶原纤维在所述星型聚合物诱导下形成。
4.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述星型聚合物的线型支链包括聚乙二醇、聚乙二醇衍生物、聚丙二醇、聚丙二醇衍生物、聚丙烯酸、聚丙烯酸衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物、聚乙烯亚胺、聚乙烯亚胺衍生物、聚肽链中的至少一种。
5.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述星型聚合物的相对分子质量介于103～106之间。
6.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述胶原蛋白包括i型胶原蛋白、ii型胶原蛋白、iii型胶原蛋白、iv型胶原蛋白、v型胶原蛋白和xi型胶原蛋白中的至少一种。
7.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述胶原蛋白和所述星型聚合物的质量比为100:(0.1-20)。
8.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述复合材料的厚度为30μm～2000μm。
9.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述复合材料中每层胶原蛋白的厚度为0.1μm～10μm。
10.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述胶原纤维的直径为5-100nm。
11.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述复合材料在550nm光波长下透光率大于70％。
12.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述复合材料中还包括：水，混合在所述胶原蛋白中。
13.如权利要求1～12任一项所述的复合材料在制备用于修复生物组织基质中的应用。
14.一种人工角膜，其特征在于，所述人工角膜使用如权利要求1～12任一项所述的复合材料制备得到。
15.一种复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述胶原蛋白溶液中的胶原蛋白的浓度为1mg/ml～10mg/ml；以及
17.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述星型聚合物溶液以ph缓冲液作为溶剂，所述ph缓冲液为磷酸盐缓冲液、氨基酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、碳酸缓冲液、醋酸缓冲液、巴比妥酸缓冲液、细胞培养基缓冲液、4-羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲液、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液中的至少一种。
18.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述星型聚合物溶液以低渗ph缓冲液作为溶剂，所述ph缓冲液的渗透压为5～260毫渗量/升。
19.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述混合液中还包括生长因子，所述生长因子为表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、人类胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、骨形态发生蛋白、转化生长因子、血管内皮生长因子中的至少一种。
20.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，还包括：将所述复合材料进行水合处理。
