本发明涉及一种替格列汀的杂质及其制备方法，属于药物中间体合成。
背景技术：
1、替格列汀(teneligliptin)用于治疗ii型糖尿病，是由日本田边三菱制药公司开发的一种二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂；该药于2011年9月在日本获批上市，2021年08月06日在中国获批。1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪是替格列汀关键中间体，结构如下图所示：
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3、式1化合物作为替格列汀(teneligliptin)的关键中间体备受关注，因药物中的大多数杂质具有潜在的毒性和生物活性，杂质的测定对药物的安全评价至关重要，能够影响药物的安全性和有效性，因此杂质的制备及控制是化学药品质量控制的一项重要内容。
4、而现有技术中制备替格列汀关键中间体式1化合物的方法大多都会产生如下式4所示的杂质，例如专利cn105418507a的方法；
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6、研究人员发现关键中间体式1化合物的合成过程中产生的杂质式4化合物会衍生到原料药替格列汀，其对最终出厂药品的安全性及有效性有着至关重要的影响，因此，对该中间体杂质的控制将是制备优质替格列汀产品的关键因素之一。在药物开发过程中，中间体的质量控制是一个重要的环节，质量标准的建立需要一定量的对照品，所以杂质式4化合物的制备方法开发是药物研究的一项重要任务。
7、现有技术中并无杂质式4化合物的制备方法报道，因此目前急需一种经济快捷、操作简便、后处理简单、收率高、纯度高的杂质式4化合物的合成方法。同时高纯度高质量式4化合物可与实际生产过程中的产品中杂质进行对照，从而提升替格列汀关键中间体式1化合物和替格列汀成品检测分析对杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，提升药品质量，受益于用药患者。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本发明提供一种替格列汀的杂质及其制备方法，该方法操作简单，条件温和，收率高，后处理简单，纯度高，用于杂质标准品的研究。
2、为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
3、本发明提供一种替格列汀关键中间体杂质式4化合物的制备方法，反应如下所示：
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5、包括以下步骤：
6、步骤1：式1化合物与式2化合物在碳酸钾和水的存在下反应得到式3化合物；
7、步骤2：式3化合物在盐酸乙醇溶液中反应得到式4化合物。
8、作为本发明的进一步改进，包括但是不限于，步骤1中所述式1化合物与式2化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选1:(1.1～2.5)；
9、作为本发明的进一步改进，包括但是不限于，步骤1中所述式1化合物与碳酸钾的摩尔比为1：(1～5)，优选1：(1.2～4)；
10、作为本发明的进一步改进，包括但是不限于，步骤1中所述反应温度为80～110℃，优选85～110℃；
11、作为本发明的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤1中的反应时间为5～24h，优选5～16h；
12、作为本发明的进一步改进，包括但是不限于，步骤1中所述水溶液的体积用量ml为式1化合物质量用量g的1～20倍，优选5～12倍；
13、作为本发明的进一步改进，在某些实施例中，步骤1反应完全后，反应液降至室温后加入有机溶剂和酸，萃取、分液、浓缩至干得到化合物3；
14、作为本发明的进一步改进，包括但是不限于，上述有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种；
15、作为本发明的进一步改进，包括但是不限于，上述酸包括盐酸、硫酸、盐酸乙酸乙酯中的一种或多种，例如1n的盐酸溶液。
16、本发明第一方法所述方法在水中进行比现有技术中类似反应使用有机溶剂更加绿色环保，且比在有机溶剂中制备收率、纯度更高，产品质量更佳，同时利于后处理。
17、作为本发明的进一步改进，包括但是不限于，步骤2所述式3化合物盐酸乙醇溶液中盐酸摩尔比为1：(1～20)，优选1：(2～15)；
18、作为本发明的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤2的反应温度为20～85℃，优选40～80℃；
19、作为本发明的进一步改进，包括但是不限于，所述步骤2的反应时间为1～12h，优选3～10h；
20、在某些实施例中，步骤2反应完后，反应液过滤，加入碳酸氢钠水溶液打浆、过滤、干燥得到化合物4；
21、在某些实施例中，步骤2反应完后，反应液过滤，加入5％的碳酸氢钠水溶液打浆0.5～3h，过滤、干燥得到化合物4。
22、本发明第二方面提供一种替格列汀关键中间体杂质中间体式3化合物，结构如下所示：
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24、本发明第三方面替格列汀杂质式4化合物在制备替格列汀原料药或替格列汀氢溴酸盐原料药或其含有药物制剂组合物杂质对照品中的应用。
25、本发明有益的技术效果：
26、1.本发明人通过大量实验筛选出乎意料的发现本发明步骤1在水中反应效果明显优于有机溶剂，本发明人在实验过程中还发现步骤1使用氢氧化钠或氢氧化钾时会产生大量的副产物，反应很杂，本发明所使用的方法节约了成本，更加环保，并且重现性好，收率高，纯度高，更利于制备纯度高的替格列汀关键中间体杂质式4化合物。
27、2.本发明人发现在盐酸乙醇溶液下脱醛明显优于其他盐酸溶液或有机溶剂和盐酸的组合，本发明所使用的的方法可使收率达到95％以上，纯度99.5％。
28、3.本发明提供一种替格列汀关键中间体杂质1,4-双(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的合成方法，本发明人通过巧妙的设计，经过取代，脱醛两步获得目标产物，反应步骤短，产率高，纯度高，反应试剂简单，操作简单，环境友好。
29、4.合成的高纯度1，4-二(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪可作为1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪成品检测分析中的杂质标准品，同样也可以作为替格列汀成品检测分析中的杂质标准品，从而提升1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪和替格列汀成品检测分析对杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪和替格列汀成品质量。
30、5.本发明弥补了国内外无该杂质制备方法的空白，提供的方法原料便宜易得，操作简单、反应设备要求低，反应条件温和，无特殊要求、常压操作，总收率达到80％以上，hplc纯度≥99％。
1.一种替格列汀杂质式4化合物的制备方法，反应如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述式1化合物与式2化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选1:(1.1～2.5)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述式1化合物与碳酸钾的摩尔比为1：(1～5)，优选1：(1.2～4)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法其满足以下条件中的一种或多种：
5.根据权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于，步骤1反应完全后，反应液降至室温后加入有机溶剂和酸，萃取、分液、浓缩至干得到化合物3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述式3化合物盐酸乙醇溶液中盐酸摩尔比为1：(1～20)，优选1：(2～15)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法其满足以下条件中的一种或多种：
8.根据权利要求1～4之一或6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤2反应完后，反应液过滤，加入碳酸氢钠水溶液打浆、过滤、干燥得到化合物4。
9.式3化合物，结构如下所示：
10.根据权利要求1～4之一或6或7所述的制备方法制备得到替格列汀杂质式4化合物在制备替格列汀原料药或替格列汀氢溴酸盐原料药或其含有药物制剂组合物杂质对照品中的应用。
