本技术涉及药物片剂制备领域，尤其涉及一种磷酸芦可替尼片及其制备方法。
背景技术：
1、磷酸芦可替尼的化学名称为(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，是一种选择性jak1和jak2抑制剂，用于治疗多种骨髓增生性疾病。磷酸芦可替尼片多用于中间或高危骨髓纤维化（mf），包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症（pv）后骨髓纤维化和原发性血小板增多症（et）后骨髓纤维化的治疗，其作为首个骨髓纤维化治疗药物，也是唯一目前批准针对发病机制的靶向药物。
2、目前就我国临床情况来说，对于磷酸芦可替尼片存在有迫切需求，但是目前国内的磷酸芦可替尼片的技术信息缺乏，主要来源还是主要依赖于国外进口，价格较为昂贵，增加了病患的家庭负担。且另一方面，现有的磷酸芦可替尼片剂的配方方案中多包含有乳糖、微晶纤维素等成分，这些成分都具有一定吸湿性，且受制于片剂本身致密性问题，若在高湿度或高温度环境下存放，则容易出现明显的片剂吸湿粉化、磷酸芦可替尼吸湿水解以及高温裂解现象，这对于价格高昂的磷酸芦可替尼片来说，进一步增加病患或临床的潜在治疗成本。
3、因此，为了解决上述问题，本技术提供了一种磷酸芦可替尼片及其制备方法，本技术制得的磷酸芦可替尼片不仅具有良好的磷酸芦可替尼载体效率，保持了良好的片剂载药量，且大幅提高了磷酸芦可替尼片自身的片剂稳定性，能够在高湿度、高温度环境下稳定储存，避免现有片剂因为上述特殊环境而造成的片剂吸湿粉化、磷酸芦可替尼吸湿水解以及高温裂解现象，具有十分优异的应用前景。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本技术第一方面提供了一种磷酸芦可替尼片，以质量份计，原料为：磷酸芦可替尼5~10份，多羟基化合物65~75份，胶体助剂5~15份，崩解剂2~3.5份，助流剂1~4份，粘合剂2~5份，功能助剂4~10份。
2、作为一种优选的方案，所述多羟基化合物，胶体助剂和粘合剂的质量比为（6.8~7.4）：（0.6~1.2）：（0.3~0.5）。
3、作为一种优选的方案，所述多羟基化合物，胶体助剂和粘合剂的质量比为（7~7.2）：（0.8~1.1）：（0.3~0.4）。
4、作为一种优选的方案，所述多羟基化合物为磺丁基醚-β-环糊精，山梨糖醇和甘露醇的组合物。
5、作为一种优选的方案，所述磺丁基醚-β-环糊精，山梨糖醇和甘露醇的质量比为（1~2）：（2~3）：（4~5.5）。
6、作为一种优选的方案，所述磺丁基醚-β-环糊精，山梨糖醇和甘露醇的质量比为（1.5~1.6）：（2~2.5）：（4.5~5）。
7、作为一种优选的方案，所述胶体助剂为阿拉伯胶，明胶和聚氧烯烃嵌段共聚物的组合物。
8、作为一种优选的方案，所述阿拉伯胶，明胶和聚氧烯烃嵌段共聚物的质量比为（2~2.5）：（3.5~4.5）：（1~1.5）。
9、作为一种优选的方案，所述阿拉伯胶，明胶和聚氧烯烃嵌段共聚物的质量比为2.2：4.3：1。
10、作为一种优选的方案，所述阿拉伯胶的重均分子量为230000~250000。
11、作为一种优选的方案，所述明胶的重均分子量为60000~80000。
12、作为一种优选的方案，所述聚氧烯烃嵌段共聚物为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
13、本技术中通过采用上述胶体助剂和多羟基化合物的复配使用，能够大幅提高磷酸芦可替尼片自身的片剂稳定性，具有优异的抗吸湿和耐高温稳定性。本技术加入的胶体助剂能够和加入的多羟基化合物通过内部的强分子间作用力，以及不同的体系内流动迁移速度，首先形成有序且密集的三维网络缠结结构，加强了内部分子亲密度，从而大幅降低了水分子在内部体系中的游离速度，增加游离阻力，大幅限制了水分子在内部体系中的聚集；另一方面，不同分子量的胶体助剂的加入能够在片剂粒子的形成过程中通过胶体的连续相作用，形成多层堆叠的表面膜层结构，该结构的存在能够有效覆盖制备完成的片剂表面，从而在高温活性环境和高湿度环境下，大幅降低表面水合层的形成速度，阻隔活性分子和水分子对于片剂体系的渗透作用，且通过膜层限制内部分子的碰撞效率，进而获得优异的高温高湿稳定性。
14、作为一种优选的方案，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂醇硫酸钠中的至少一种。
15、作为一种优选的方案，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和月桂醇硫酸钠的组合物。
16、作为一种优选的方案，所述羧甲基纤维素钠和月桂醇硫酸钠的质量比为（2~3）：（0.3~0.6）。
17、作为一种优选的方案，所述羧甲基纤维素钠和月桂醇硫酸钠的质量比为（2~2.5）：（0.4~0.5）。
18、作为一种优选的方案，所述助流剂为胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微晶纤维素、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。
19、作为一种优选的方案，所述助流剂为硬脂酸镁和滑石粉的组合物。
20、作为一种优选的方案，所述滑石粉的平均粒径为0.1~0.5μm。
21、作为一种优选的方案，所述硬脂酸镁和滑石粉的质量比为（3~4）：（0.5~1）。
22、作为一种优选的方案，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、糊化淀粉、聚乙烯醇、羟丙基甲纤维素中的至少一种。
23、作为一种优选的方案，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的组合物。
24、作为一种优选的方案，所述聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的质量比为（4~6）：（1~1.5）。
25、作为一种优选的方案，所述功能助剂至少包括淀粉料和表面活性剂。
26、作为一种优选的方案，所述淀粉料和表面活性剂的质量比为（6~8）：（1~2）。
27、作为一种优选的方案，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、烷基糖苷、甜菜碱、脂肪酸甘油酯、卵磷脂中的至少一种。
28、作为一种优选的方案，所述表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠和脂肪酸甘油酯的组合物。
29、作为一种优选的方案，所述十二烷基苯磺酸钠和脂肪酸甘油酯的质量比为（3~3.5）：（1~1.4）。
30、作为一种优选的方案，所述淀粉料为支链淀粉和直链淀粉的组合物。
31、作为一种优选的方案，所述支链淀粉和直链淀粉的质量比为（2~2.4）：（0.8~1）。
32、本技术中加入的淀粉料和表面活性剂的共同作用，能够有效提高磷酸芦可替尼片的自身稳定性，并且在更多的填充原料加入前提下，保持良好的磷酸芦可替尼含量。本技术加入的支链淀粉能够通过复合表面活性剂的作用增强其多支链对于片剂内部多羟基体系的基团连接架桥作用，从而在长螺旋直链淀粉分子的引导下，加强内部分子链体系对于活性分子的抑制作用，进而协同在外部包裹作用的胶体膜层形成内外对于活性分子的裹挟现象，增加空间位阻，从而在长期的储存过程中保持优异的稳定性。
33、本技术第二方面提供了一种上述磷酸芦可替尼片的制备方法，具体包括以下步骤：s1：将磷酸芦可替尼与纯水混合，并且将所得液体与多羟基化合物进行混合均匀，之后干燥去除纯水，将混合物热熔挤出，冷却后将混合物粉碎过200~400目筛；s2：将混合物与剩余原料混合，置入干法制粒机内造粒，所得固体粒子80~90℃真空干燥；s3：干燥完成后，将所得固体粒子采用压片机压片，压片完成后，即得。
34、本技术具有的有益效果：
35、1、本技术中提供的一种磷酸芦可替尼片，其不仅具有良好的磷酸芦可替尼载体效率，保持了良好的片剂载药量，且大幅提高了磷酸芦可替尼片自身的片剂稳定性，能够在高湿度、高温度环境下稳定储存，避免现有片剂因为上述特殊环境而造成的片剂吸湿粉化、磷酸芦可替尼吸湿水解以及高温裂解现象，具有十分优异的应用前景。
36、2、本技术中提供的一种磷酸芦可替尼片，通过采用胶体助剂和多羟基化合物的复配使用，能够大幅提高磷酸芦可替尼片自身的片剂稳定性，具有优异的抗吸湿和耐高温稳定性；胶体助剂能够和加入的多羟基化合物通过内部的强分子间作用力，以及不同的体系内流动迁移速度，首先形成有序且密集的三维网络缠结结构，加强了内部分子亲密度，从而大幅降低了水分子在内部体系中的游离速度，增加游离阻力，大幅限制了水分子在内部体系中的聚集；另一方面，不同分子量的胶体助剂的加入能够在片剂粒子的形成过程中通过胶体的连续相作用，形成多层堆叠的表面膜层结构，该结构的存在能够有效覆盖制备完成的片剂表面，从而在高温活性环境和高湿度环境下，大幅降低表面水合层的形成速度，阻隔活性分子和水分子对于片剂体系的渗透作用。
37、3、本技术中提供的一种磷酸芦可替尼片，加入的淀粉料和表面活性剂的共同作用，能够有效提高磷酸芦可替尼片的自身稳定性，并且在更多的填充原料加入前提下，保持良好的磷酸芦可替尼含量；加入的支链淀粉能够通过复合表面活性剂的作用增强其多支链对于片剂内部多羟基体系的基团连接架桥作用，从而在长螺旋直链淀粉分子的引导下，加强内部分子链体系对于活性分子的抑制作用，进而协同在外部包裹作用的胶体膜层形成内外对于活性分子的裹挟现象，增加空间位阻，从而在长期的储存过程中保持优异的稳定性。
1.一种磷酸芦可替尼片，其特征在于：磷酸芦可替尼片，以质量份计，原料为：磷酸芦可替尼5~10份，多羟基化合物65~75份，胶体助剂5~15份，崩解剂2~3.5份，助流剂1~4份，粘合剂2~5份，功能助剂4~10份；
2.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼片，其特征在于：所述阿拉伯胶，明胶和聚氧烯烃嵌段共聚物的质量比为（2~2.5）：（3.5~4.5）：（1~1.5）。
3.根据权利要求2所述的磷酸芦可替尼片，其特征在于：所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和月桂醇硫酸钠的组合物。
4.根据权利要求3所述的磷酸芦可替尼片，其特征在于：所述羧甲基纤维素钠和月桂醇硫酸钠的质量比为（2~3）：（0.3~0.6）。
5.根据权利要求4所述的磷酸芦可替尼片，其特征在于：所述助流剂为硬脂酸镁和滑石粉的组合物；所述硬脂酸镁和滑石粉的质量比为（3~4）：（0.5~1）。
6.根据权利要求5所述的磷酸芦可替尼片，其特征在于：所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的组合物；所述聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的质量比为（4~6）：（1~1.5）。
7.根据权利要求6所述的磷酸芦可替尼片，其特征在于：所述表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠和脂肪酸甘油酯的组合物；所述十二烷基苯磺酸钠和脂肪酸甘油酯的质量比为（3~3.5）：（1~1.4）。
8.根据权利要求7所述的磷酸芦可替尼片，其特征在于：所述淀粉料为支链淀粉和直链淀粉的组合物。
9.根据权利要求8所述的磷酸芦可替尼片，其特征在于：所述支链淀粉和直链淀粉的质量比为（2~2.4）：（0.8~1）。
10.一种根据权利要求1~9任一项所述的磷酸芦可替尼片的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：s1：将磷酸芦可替尼与纯水混合，并且将所得液体与多羟基化合物进行混合均匀，之后干燥去除纯水，将混合物热熔挤出，冷却后将混合物粉碎过200~400目筛；s2：将混合物与剩余原料混合，置入干法制粒机内造粒，所得固体粒子80~90℃真空干燥；s3：干燥完成后，将所得固体粒子采用压片机压片，压片完成后，即得。
