本发明属于生物医药，具体涉及一种药物组合物在抗分枝杆菌感染中的应用。
背景技术：
1、分枝杆菌包括结核分枝杆菌复合群(包括结核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae和mungi分枝杆菌)、非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria，ntm)和麻风分枝杆菌。
2、结核分枝杆菌(mtb)引起的结核病是严重危害人类健康的一种慢性呼吸道传染病。结核病耐药形势严重，针对治疗耐药结核的药物选择有限，治疗疗程长，治愈率低约63％。2019年和2022年who将贝达喹啉和氯法齐明分别列为治疗耐多药结核病核心药物中的a组和b组药物，但是很快就鉴定出了贝达喹啉耐药株。研究团队已经发现了新药贝达喹啉的临床耐药株，尤其是未暴露和未使用过该药的结核患者体内分离到了贝达喹啉与氯法齐明交叉耐药株(rv0678基因突变)(xu j,et al.antimicrobagents chemother,2017)。尽管编码atp合成酶的atpe基因突变和非靶点pepq基因突变与贝达喹啉耐药相关，但是临床上报道最多的与贝达喹啉耐药相关是结核分枝杆菌rv0678基因突变，rv0678突变可以导致含贝达喹啉的化疗方案的抗分枝杆菌感染的活性降低，治疗周期的延长甚至治疗的失败。研究发现rv0678突变也能导致治疗耐多药结核病核心药物中的b组药物-氯法齐明及临床ii期的抗结核新药pbtz169的耐药。研究发现rv0678突变株对新一代活性更强的贝达喹啉衍生物(tbaj-587)和氯法齐明衍生物仍然存在部分交叉耐药性(xu j,et al.antimicrobagents chemother,2021；xu j,et al.antimicrobagents chemother,2019)。
3、rv0678基因是mmpl5-mmps5外排系统的转录抑制因子，其突变能引起mmpl5和mmps5的过表达。通过转录组和蛋白质组学研究也发现rv0678的突变引起mmpl5和mmps5在贝达喹啉耐药结核分枝杆菌中表达上调2倍以上(xu j,et al.antimicrob agentschemother,2023)。对抗药物外排引起耐药的方法之一是开发药物外排抑制剂，联合抗生素使用。在对mmpl5-mmps5的作用与功能研究发现，不论是耻垢分枝杆菌还是结核分枝杆菌中，mmpl5和mmps5共表达才能形成外排泵，导致贝达喹啉的耐药，而mmpl5单独不发挥作用(李东硕；王彬；陆宇；徐建。结核分枝杆菌膜蛋白mmps5-mmpl5的表达及功能研究.中国防痨杂志2022；xu j,et al.antimicrobagents chemother,2023)。这一研究为mmpl5-mmps5的相互作用作为新型靶点打下了基础。
4、非结核分枝杆菌(ntm)曾用名为非典型分枝杆菌、非典型抗酸杆菌、非分类分枝杆菌、未分类分枝杆菌、无名分枝杆菌、野种分枝杆菌、机会性分枝杆菌、副结核杆菌、假性结核菌等。ntm病是指人体感染了ntm，并引起相关组织、脏器的病变(daleycl,iaccarinojm,langec,et al.treatment ofnontuberculous mycobacterial pulmonary disease:anofficial ats/ers/escmid/idsa clinical practice guideline[j].eur respir j,2020,56(1):200053.)。ntm病为全身性疾病，主要侵犯肺组织，但全身各个器官系统皆可罹患包括全身中毒症状和局部损害(唐神结,高文.临床结核病学[m].2版.北京:人民卫生出版社,2019:1026-1046.)。在无菌种鉴定结果的情况下，ntm病可长期被误诊为结核病及支气管扩张等。ntm病因感染菌种、受累组织和器官不同，其临床表现各异近年来，ntm病呈快速增多趋势，已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题之一(furuuchik,morimotok,yoshiyamat,et al.interrelational changes in the epidemiology and clinicalfeatures ofnontuberculous mycobacterial pulmonary disease and tuberculosis ina referral hospital in japan[j].respir med,2019,152:74-80.)。
5、在诊断领域，genexpert mtb/rif已成为快速诊断结核病和快速发现利福平耐药的主要方法；在治疗领域，耐多药/利福平耐药结核病(mdr/rr-tb)全口服短程治疗方案已成为指南推荐的治疗方案。但是，目前耐药性疾病比例仍在上升，缺乏快速诊断方法、疗程长、治疗方案包含注射剂，不能满足疾病的快速诊断，也影响患者对治疗的依从性，因此亟需新的治疗方式。
6、珠氯噻醇是一种硫杂蒽衍生物，通过阻断多巴胺受体起作用，具有显著的抗精神病作用和镇静作用。珠氯噻醇于1962年发现开始使用于抗精神病，已在欧洲、拉美及加拿大等30余国上市。目前还未见其抗结核分枝杆菌及联合增效抗分枝杆菌感染的活性的报道。随着结核病耐药问题越来越严重，开发新型治疗策略，增强贝达喹啉的抗分枝杆菌感染的活性，降低新药耐药性的发生迫在眉睫。
技术实现思路
1、本发明中，发现珠氯噻醇与贝达喹啉联用，能增强贝达喹啉的抗分枝杆菌感染的活性，珠氯噻醇与贝达喹啉联用的药物具有抗分枝杆菌感染的作用。基于此，完成了本发明。
2、第一方面，本发明提供一种抗分枝杆菌感染的药物组合物，所述药物组合物包含珠氯噻醇和贝达喹啉，所述药物组合物具有以下至少一种功效：
3、a)抑制分枝杆菌活性；
4、b)抗分枝杆菌感染；
5、c)预防和/或治疗分枝杆菌所致疾病。
6、进一步的，所述分枝杆菌选自结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌和/或麻风分枝杆菌。
7、进一步的，所述结核分枝杆菌包括结核分枝杆菌临床分离株、结核分枝杆菌标准株和/或结核分枝杆菌感染的患者携带的结核分枝杆菌。
8、进一步的，所述的结核分枝杆菌感染包括：原发性感染、继发性感染、肺外感染、肺部感染。
9、进一步的，所述的结核分枝杆菌所致疾病包括但不限于耐药结核病、非耐药结核病、肺结核、肺外结核等。
10、更进一步的，所述的耐药结核病包括但不限于单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病、广泛耐药结核病。
11、进一步的，所述的肺结核包括原发性肺结核、继发性肺结核、血型播散性肺结核、气管-支气管结核、结核性胸膜炎、菌阴肺结核等。
12、进一步的，所述的肺外结核包括但不限于淋巴结核、肠结核、肾结核、骨关节结核等。
13、进一步的，所述结核分枝杆菌包括多药耐药型结核分枝杆菌和广泛耐药型结核分枝杆菌。
14、更进一步的，所述结核分枝杆菌包括人结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、坎纳分枝杆菌和田鼠分枝杆菌。
15、进一步的，所述非结核分枝杆菌包括但不限于鸟分枝杆菌(m.avium)、胞内分枝杆菌(m.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(m.kansasii)、偶发分枝杆菌(m.fortuitum)、脓肿分枝杆菌(m.abscessus)、溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)和/或海分枝杆菌(m.marinum)等。
16、进一步的，所述非结核分枝杆菌所致疾病选自ntm肺病、ntm淋巴病、播散性ntm病和/或其他ntm病中的一种或多种。
17、进一步的，所述药物组合物还可以含有其他抗分枝杆菌感染的活性成分。
18、进一步的，所述药物组合物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。
19、进一步的，所述药物组合物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射用制剂或气雾剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
20、进一步的，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。
21、进一步的，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。
22、更进一步的，所述稀释剂与吸收剂包括但不限于淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。
23、进一步的，所述湿润剂与粘合剂包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
24、进一步的，所述崩解剂包括但不限于干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。
25、进一步的，所述崩解抑制剂包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。
26、进一步的，所述吸收促进剂包括但不限于季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
27、进一步的，所述润滑剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。
28、进一步的，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。
29、进一步的，所述注射用制剂包括但不限于溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。
30、更进一步的，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。
31、进一步的，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。
32、进一步的，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
33、更进一步的，所述药物组合物可通过物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下或静脉。
34、进一步的，所述珠氯噻醇还包括药学上接受的盐或酯。
35、更进一步的，所述药学上的盐包括但不限于醋酸盐、盐酸盐等药用盐。
36、更进一步的，所述药学上的酯包括但不限于癸酸酯。
37、第二方面，本发明提供一种珠氯噻醇作为贝达喹啉抗分枝杆菌感染作用的增效剂的应用，当珠氯噻醇与贝达喹啉联用，珠氯噻醇能增强贝达喹啉的抗分枝杆菌感染的活性。
38、进一步的，所述分枝杆菌选自结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌和/或麻风分枝杆菌。
39、进一步的，所述结核分枝杆菌包括结核分枝杆菌临床分离株、结核分枝杆菌标准株和/或结核分枝杆菌感染的患者携带的结核分枝杆菌。
40、进一步的，所述的结核分枝杆菌感染包括：原发性感染、继发性感染、肺外感染、肺部感染。
41、进一步的，所述的结核分枝杆菌所致疾病包括但不限于耐药结核病、非耐药结核病、肺结核、肺外结核等。
42、更进一步的，所述的耐药结核病包括但不限于单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病、广泛耐药结核病。
43、进一步的，所述的肺结核包括原发性肺结核、继发性肺结核、血型播散性肺结核、气管-支气管结核、结核性胸膜炎、菌阴肺结核等。
44、进一步的，所述的肺外结核包括但不限于淋巴结核、肠结核、肾结核、骨关节结核等。
45、进一步的，所述结核分枝杆菌包括多药耐药型结核分枝杆菌和广泛耐药型结核分枝杆菌。
46、更进一步的，所述结核分枝杆菌包括人结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、坎纳分枝杆菌和田鼠分枝杆菌。
47、进一步的，所述非结核分枝杆菌包括但不限于鸟分枝杆菌(m.avium)、胞内分枝杆菌(m.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(m.kansasii)、偶发分枝杆菌(m.fortuitum)、脓肿分枝杆菌(m.abscessus)、溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)和/或海分枝杆菌(m.marinum)等。
48、进一步的，所述非结核分枝杆菌所致疾病选自ntm肺病、ntm淋巴病、播散性ntm病和/或其他ntm病中的一种或多种。
49、进一步的，所述珠氯噻醇还包括药学上接受的盐或酯。
50、更进一步的，所述药学上的盐包括但不限于醋酸盐、盐酸盐等药用盐。
51、更进一步的，所述药学上的酯包括但不限于癸酸酯。
52、第三方面，本发明提供一种珠氯噻醇与贝达喹啉联用在制备抗分枝杆菌感染药物组合物中的应用，所述珠氯噻醇和贝达喹啉联用发挥抗分枝杆菌感染作用，所述珠氯噻醇能增强贝达喹啉的抗分枝杆菌感染的活性。
53、进一步的，所述分枝杆菌选自结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌和/或麻风分枝杆菌。
54、进一步的，所述结核分枝杆菌包括结核分枝杆菌临床分离株、结核分枝杆菌标准株和/或结核分枝杆菌感染的患者携带的结核分枝杆菌。
55、进一步的，所述的结核分枝杆菌感染包括：原发性感染、继发性感染、肺外感染、肺部感染。
56、进一步的，所述的结核分枝杆菌所致疾病包括但不限于耐药结核病、非耐药结核病、肺结核、肺外结核等。
57、更进一步的，所述的耐药结核病包括但不限于单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病、广泛耐药结核病。
58、进一步的，所述的肺结核包括原发性肺结核、继发性肺结核、血型播散性肺结核、气管-支气管结核、结核性胸膜炎、菌阴肺结核等。
59、进一步的，所述的肺外结核包括但不限于淋巴结核、肠结核、肾结核、骨关节结核等。
60、进一步的，所述结核分枝杆菌包括多药耐药型结核分枝杆菌和广泛耐药型结核分枝杆菌。
61、更进一步的，所述结核分枝杆菌包括人结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、坎纳分枝杆菌和田鼠分枝杆菌。
62、进一步的，所述非结核分枝杆菌包括但不限于鸟分枝杆菌(m.avium)、胞内分枝杆菌(m.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(m.kansasii)、偶发分枝杆菌(m.fortuitum)、脓肿分枝杆菌(m.abscessus)、溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)和/或海分枝杆菌(m.marinum)等。
63、进一步的，所述非结核分枝杆菌所致疾病选自ntm肺病、ntm淋巴病、播散性ntm病和/或其他ntm病中的一种或多种。
64、进一步的，所述药物组合物还可以含有其他抗分枝杆菌感染的活性成分。
65、进一步的，所述药物组合物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。
66、进一步的，所述药物组合物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射用制剂或气雾剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
67、进一步的，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。
68、进一步的，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。
69、更进一步的，所述稀释剂与吸收剂包括但不限于淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。
70、进一步的，所述湿润剂与粘合剂包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
71、进一步的，所述崩解剂包括但不限于干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。
72、进一步的，所述崩解抑制剂包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。
73、进一步的，所述吸收促进剂包括但不限于季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
74、进一步的，所述润滑剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。
75、进一步的，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。
76、进一步的，所述注射用制剂包括但不限于溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。
77、更进一步的，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。
78、进一步的，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。
79、进一步的，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
80、更进一步的，所述药物组合物可通过物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下或静脉。
81、进一步的，所述珠氯噻醇还包括药学上接受的盐或酯。
82、更进一步的，所述药学上的盐包括但不限于醋酸盐、盐酸盐等药用盐。
83、更进一步的，所述药学上的酯包括但不限于癸酸酯。
84、有益效果
85、本发明中，珠氯噻醇与贝达喹啉联用，表现出明显的增强抗分枝杆菌感染的活性：
86、相比较单独贝达喹啉，2μg/ml的珠氯噻醇联合贝达喹啉，对mmpl5-mmps5菌株从贝达喹啉的1/16mic到2mic均有不同程度的降低菌落数。
87、珠氯噻醇作为贝达喹啉的增效剂，能增强贝达喹啉的抗分枝杆菌感染的活性：
88、珠氯噻醇体外对rv0678突变株的最低抑菌浓度为16μg/ml，bdq体外对rv0678突变株的最低抑菌浓度为1μg/ml。1μg/ml的珠氯噻醇联合bdq使rv0678突变株对bdq的mic从1μg/ml降低到0.03μg/ml(增效32倍)，比野生株h37rv mic(0.06μg/ml)还低，逆转bdq耐药并进一步增强了抗分枝杆菌感染的活性。
1.一种抗分枝杆菌感染的药物组合物，所述药物组合物包含珠氯噻醇和贝达喹啉，所述药物组合物具有以下至少一种功效：
2.一种珠氯噻醇与贝达喹啉联用在制备抗分枝杆菌感染药物组合物中的应用，所述珠氯噻醇和贝达喹啉联用发挥抗分枝杆菌感染作用，所述珠氯噻醇能增强贝达喹啉的抗分枝杆菌感染的活性。
3.如权利要求1或2所述药物组合物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射用制剂或气雾剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
4.如权利要求3所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
5.如权利要求1-3任一项所述药物组合物，还可以含有其他抗分枝杆菌感染的活性成分。
6.如权利要求1-3任一项所述药物组合物，还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。
7.如权利要求1-3任一项所述药物组合物，可通过物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下或静脉。
8.一种珠氯噻醇作为贝达喹啉抗分枝杆菌感染作用的增效剂的应用，当珠氯噻醇与贝达喹啉联用，珠氯噻醇能增强贝达喹啉的抗分枝杆菌感染的活性。
9.如权利要求1-7任一项所述分枝杆菌选自结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌和/或麻风分枝杆菌。
10.如权利要求1-7任一项所述珠氯噻醇还包括药学上接受的盐或酯，其中，所述药学上的盐包括但不限于醋酸盐、盐酸盐等药用盐；所述药学上的酯包括但不限于癸酸酯。
