本申请涉及一种布立西坦溶液的制备方法及其布立西坦溶液，属于医药。
背景技术：
1、布立西坦属于第三代抗癫痫药物，是抗癫痫药物左乙拉西坦的结构类似物，作为第3代新型aeds与以往的aeds比较，其作用机制独特，通过sv2a(突触囊泡蛋白2a)高亲和作用和钠离子通道抑制作用，显著提高了其抗癫痫活性。布立西坦口服溶液是一种便于使用的液体剂型，适用于作为辅助治疗在16岁和以上有癫痫患者中部分发作性癫痫的治疗。
2、在布立西坦溶液的制备过程中，不可避免使用的一些辅料，这些辅料在水中的溶解性差，一段时间之后容易产生沉淀。此外，布立西坦的水溶液不稳定，易产生降解和杂质，稳定性差。
技术实现思路
1、根据本申请的一个方面，提供了一种布立西坦溶液的制备方法，该方法通过控制各个辅料的加入顺序与加入温度，提高了溶液的澄清度，得到的布立西坦溶液稳定性好，无沉淀和降解杂质的产生。
2、本申请所述布立西坦溶液的制备方法，包括下面步骤：
3、(1)溶液1的配制：将包括羧甲基纤维素钠和甘油ⅰ的混合物，与纯化水ⅰ混合，搅拌，得到溶液1；
4、(2)溶液2的配制：将纯化水ⅱ、羟苯甲酯、苹果酸钠、苹果酸、三氯蔗糖、结晶性山梨醇溶液、布立西坦、甘油ⅱ混合，搅拌，得到中间溶液，将中间溶液和香精混合，搅拌，得到溶液2；
5、(3)将溶液1、溶液2和纯化水ⅲ混合，搅拌，过滤，得到布立西坦溶液。
6、可选地，所述步骤(1)包括：将羧甲基纤维素钠和甘油ⅰ混合，搅拌ⅰ，然后加入纯化水ⅰ，搅拌ⅱ。
7、可选地，所述步骤(1)中，搅拌ⅰ的时间为25-35min；优选地，所述步骤(1)中，搅拌ⅰ的时间为30min。
8、可选地，所述步骤(1)中，搅拌ⅱ的时间为10-20min；优选地，所述步骤(1)中搅拌ⅱ的时间为15min。
9、可选地，所述(1)溶液1的配制温度为20-30℃。
10、可选地，所述步骤(1)中，羧甲基纤维素钠和甘油ⅰ的重量比为1：(15-18)；优选地，所述步骤(1)中，羧甲基纤维素钠和甘油ⅰ的重量比为1:16.5。
11、可选地，所述步骤(1)中，羧甲基纤维素钠和纯化水ⅰ的重量比为1：(8-12)；优选地，所述步骤(1)中，羧甲基纤维素钠和纯化水ⅰ的重量比为1:10。
12、可选地，所述步骤(2)中，中间溶液的配制温度为70-80℃；优选地，所述步骤(2)中，中间溶液的配制温度为75℃。
13、可选地，所述步骤(2)中，中间溶液和香精混合的温度20-30℃；优选地，所述步骤(2)中，中间溶液和香精混合的温度25℃。
14、可选地，所述步骤(2)中，纯化水ⅱ、羟苯甲酯、三氯蔗糖的重量比为(290-375)：1：40；优选地，所述步骤(2)中，纯化水ⅱ、羟苯甲酯、三氯蔗糖的重量比为330：1：40。
15、可选地，所述步骤(2)中，结晶性山梨醇溶液、布立西坦、甘油ⅱ和羟苯甲酯的重量比为(15-18)：1：(6-8)：0.1；其中，结晶性山梨醇溶液以山梨醇含量计；优选地，所述步骤(2)中，结晶性山梨醇溶液、布立西坦、甘油ⅱ和羟苯甲酯的重量比为16.8：1：7：0.1，其中，结晶性山梨醇溶液以山梨醇含量计。
16、可选地，所述步骤(2)中，香精和布立西坦的重量比为(0.5-0.6)：1；优选地，所述步骤(2)中，香精和布立西坦的重量比为0.53:1。
17、本申请中苹果酸钠和苹果酸用于调节溶液ph，使得最终口服液的ph为5.4。
18、可选地，步骤(3)中，搅拌的时间为2-3h；优选地，步骤(3)中，搅拌的时间为2h。
19、可选地，所述步骤(3)中，过滤的孔径为250-350目；优选地，所述步骤(3)中，过滤的孔径为300目。
20、可选地，所述步骤(3)中，纯化水ⅲ和布立西坦的重量比为(34-36)：1；优选地，所述步骤(3)中，纯化水ⅲ和布立西坦的重量比为35:1。
21、可选地，所述羧甲基纤维素钠和布立西坦的重量比为1：(1.5-2.5)；优选地，所述羧甲基纤维素钠和布立西坦的重量比1:2。
22、本申请又一方面提供了一种所述布立西坦溶液的制备方法制备得到的布立西坦溶液。
23、本申请能产生的有益效果包括：
24、1.本申请预先将羧甲基纤维素钠在20-30℃分散在规定含量的甘油中，然后与规定含量的纯化水混合，提高了布立西坦溶液的澄清度，澄清度小于0.5，在降低溶解时间的基础上，同时避免了羧甲基新维素钠结构的破坏。
25、2.本申请将羧甲基纤维素钠和甘油首先进行混合分散，再与纯化水混合，然后再与溶液2进行混合搅拌，在该过程之后，羧甲基纤维素的溶解过程，促进了各个辅料之间的溶解相容，避免了辅料的溶解性导致的沉淀的产生。
26、3.本申请预先将羧甲基纤维素钠和甘油在20-30℃混合分散，再与纯化水混合，得到溶液1，然后羟苯甲酯、纯化水、甘油等混合，得到溶液2，将溶液1和溶液2混合，该种工艺，解决了羧甲基纤维素钠和羟苯甲酯的溶解问题，提高了口服液的稳定性，可能是羧甲基纤维素钠以极小的微粒存在于甘油中，通过后期添加纯化水，使得羧甲基纤维素微粒迅速接触水分子分散开来，在后期溶液1和溶液2的混合时，反而促进了羟苯甲酯等物料的分散。此外，该方法简化了生产流程，无需单独对羟苯甲酯进行甘油等溶解处理，且得到的口服液剂中羟苯甲酯稳定性高。
27、4.本申请控制步骤(2)中纯化水、羟苯甲酯、甘油的添加比例，进一步提高了布立西坦溶液中羟苯甲酯的溶解性，且降低了羟苯甲酯的溶解时间。
28、5.本申请工艺解决了布立西坦水溶液易降解和产生杂质的问题，稳定性高。
29、6.本申请使用250-350目的滤膜进行过滤布立西坦溶液中间体，过滤顺畅，无堵塞。
1.一种布立西坦溶液的制备方法，其特征在于，包括下面步骤：
2.根据权利要求1所述布立西坦溶液的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：将羧甲基纤维素钠和甘油ⅰ混合，搅拌ⅰ，然后加入纯化水ⅰ，搅拌ⅱ。
3.根据权利要求2所述布立西坦溶液的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，搅拌ⅰ的时间为25-35min；
4.根据权利要求1所述布立西坦溶液的制备方法，其特征在于，所述(1)溶液1的配制温度为20-30℃。
5.根据权利要求1所述布立西坦溶液的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，中间溶液的配制温度为70-80℃。
6.根据权利要求1所述布立西坦溶液的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，中间溶液和香精混合的温度20-30℃。
7.根据权利要求1所述布立西坦溶液的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，搅拌的时间为2-3h。
8.权利要求1所述布立西坦溶液的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，过滤的孔径为250-350目。
9.根据权利要求1-8任一项所述立西坦溶液的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，羧甲基纤维素钠和甘油ⅰ的重量比为1：(15-18)；
10.一种根据权利要求1-9任一项所述布立西坦溶液的制备方法制备得到的布立西坦溶液。
