发明领域本发明的目的是用于治疗癌症的喹啉衍生物。由于疾病的严重性，一直需要找到预防和/或治疗癌症的和/或增加现有抗癌药效力的新药。还一直需要无副作用或副作用有限的化合物。
背景技术：
0、发明背景
1、某些喹啉衍生物已在下述专利申请：wo2010/143169，wo2012/080953，wo2016/009065和wo2016/009066中描述用于治疗aids或一些炎性疾病。
2、此外，一些喹啉衍生物已在wo2010/143168公开用于治疗一些癌症，和更特别地用来对抗转移的侵袭。
技术实现思路
0、发明概要
1、在本发明框架中，可以提供下述定义：
2、●有效量：对所治疗的肿瘤产生效果的药物化合物的量和/或本发明化合物的量，其有效预防、减少、消除、治疗或控制本文所述疾病和病况(也即癌症和/或发育不良和更特别地前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌)的症状。术语"有效量"包括"预防有效量"以及"治疗有效量"。术语"预防有效量"是指本发明化合物的浓度，其有效抑制、预防癌症和/或发育不良和更特别是前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌、降低其可能性或者预防癌症和/或发育不良和更特别是前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的延缓发作。类似地，术语"治疗有效量"是指化合物的浓度，其有效治疗癌症和/或发育不良和更特别是前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌，例如在癌症和/或发育不良已发生之后给药根据检查导致前癌性肿瘤、早期阶段肿瘤或未转移肿瘤的肿瘤尺寸、肿瘤负担和/或肿瘤数量的减少。
3、●药物组合的分开给药、同时给药或随时间进展给药意指所述组合的要素组分能够同时，在不同时刻各自一次地，或反复地，或在不同时刻(尤其是在周期期间)给予。为了进行上述给药，要素组分能够配制为混合物(仅如果它们同时给予)，或分开配制用于其它给药方案；
4、●如本文所用，术语"药学上可接受的"是指那些化合物、物质、赋形剂、载体、助剂、媒介物、组合物或剂型，其在合理的医学判断范围内适于接触人类和动物组织而无过度毒性、刺激、变态反应或其它问题并发症，与合理的利益/风险比相称。
5、●术语"患者"如本文所用意指动物，优选哺乳动物，和最优选人类。
6、●"组合"意指药物组合物或试剂盒，其包含如下文所定义的化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐、尤其是任何形式的8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺，和至少一种额外的抗癌或抗瘤活性剂。
7、●在本发明的上下文中，术语"治疗"或"处理"如本文所用意指逆转、减轻、抑制癌症和/或发育不良和更特别是前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的进展，或对其预防。
8、●术语"控制"期望是指全部过程，其中可以存在本文描述的疾病和病况进展的减缓、中断、静息或停止，但不一定指全部疾病和病况症状的完全消除，并期望包括预防性治疗。
9、●术语"预防"如本文所用意指降低给定现象的发作风险或减缓其发生，所述现象在本发明中亦即癌症和/或发育不良和更特别是前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌。如本文所用，"预防"也涵盖"降低存在的可能性"或"降低复发的可能性"。
10、因此，本发明涉及如下文所定义的式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ib’)、(ic)、(id)、(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防癌症或发育不良。
11、如实验部分通过计算ic50所示，根据本发明的化合物更特别是式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防癌症，和更特别是结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌和/或胰腺癌，尤其是在患前癌性病况、早期阶段癌或未转移的癌的患者中进行。根据一种实施方式，式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐不直接靶向转移的侵袭。
12、此外，本发明涉及如下文所定义的式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ib’)、(ic)、(id)、(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或抑制和/或治疗癌症或发育不良，或癌转移或前瘤损伤。
13、本发明此外涉及预防、抑制或治疗癌症或发育不良的方法，其包括至少一个向患所述疾病的患者给予有效量的如下文式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ib’)、(ic)、(id)、(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)中所定义的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
14、在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量患者中的如本文式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ib’)中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或其代谢物的水平。在某些实施方式中，测量在患者的生物学样品中如式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ib’)中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或其代谢物的水平。在某些实施方式中，患者的生物学样品是血液，血浆，组织，唾液和/或血清样品。在某些实施方式中，本发明方法还包括测量在患者中的式(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)化合物或其药学上可接受的盐的水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(i)、(i’)或(i”)和(iv)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(ia)和(iva)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(ib)和(ivb)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(ib’)和(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(ic)和(ivc)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量在患者中的式(id)和(ivd)化合物或其药学上可接受的盐的总水平。
15、在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括测量和/或监测生物标记在患者中的存在和/或水平。在某些实施方式中，测量在患者的生物学样品中的生物标记的存在和/或水平。在某些实施方式中，患者的生物学样品是血液样品。在某些实施方式中，患者的生物学样品是组织样品。在某些实施方式中，在本发明方法中测量和/或监测的生物标记是mir-124，如wo 2014/111892中所述，通过援引将其全部内容并入本文。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括在给予如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物之前测量和/或监测mir-124在患者中的存在和/或表达水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括在用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物处理过程期间测量和/或监测mir-124在患者中的存在和/或表达水平。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括通过测量和/或监测mir-124在患者中的存在和/或表达水平来选择用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗的患者。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括通过测量和/或监测mir-124在患者中的存在和/或表达水平来从用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗中排除患者。在某些实施方式中，本发明的方法或用途还包括通过测量和/或监测mir-124在患者中的存在和/或表达水平来调节(比如增加或减少)待给予患者的如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的给药方案(比如给药量和/或给药计划)。
16、在某些实施方式中，本发明的方法或用途包括将mir-124在患者中的测量表达水平与对照参考值比较。用于比较mir-124在患者中的测量表达水平的对照参考值得自对照样品。对照样品能够获自各种来源。在某些实施方式中，对照样品在治疗之前或在疾病存在之前获自患者(比如存档血液样品或组织样品)。在某些实施方式中，对照样品获自群体的一组正常、非患病成员。在某些实施方式中，对照样品在用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前获自患者。在某些实施方式中，细胞测试能够在生物学样品上进行。
17、在某些实施方式中，与对照参考值相比mir-124在患者中的经调节的存在和/或表达水平指示癌症。在某些实施方式中，与对照参考值相比mir-124在患者中的经调节的存在和/或表达水平指示用给予患者的如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗的效力。术语"调节"或"经调节的存在和/或表达水平"意指生物标记的存在或表达水平被诱导或增加，或另选地被抑制或减少。
18、在某些实施方式中，相对对照参考值测得的mir-124存在减少或抑制或表达水平减少指示癌症。在某些实施方式中，相对对照参考值测得的mir-124存在诱导或增加或表达水平增加指出如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的效力。在某些实施方式中，在用如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗的患者中测得的mir-124的表达水平相对对照参考值是2倍、4倍、6倍、8倍或10倍。
19、本文也提供mir-124作为如前文所定义的式(i)、(i’)或(i”)喹啉衍生物或其代谢物中任一种或其药学上可接受的盐对癌症的活性的生物标记的体外或离体应用。
20、根据一种实施方式，根据本发明的用途和方法可以尤其是允许在患者中确定癌症，和尤其是跟踪所述癌症。
21、根据本发明的用途可以旨在评价患者对根据本发明的喹啉衍生物的癌症治疗的应答性。其可以还旨在评价所述喹啉衍生物的癌症治疗的有效性或者评价所述喹啉衍生物作为预防和/或治疗癌症的治疗剂的疗效。
22、此外其可以旨在评价对所述喹啉衍生物的抗肿瘤治疗的患者顺从性。
23、在某些实施方式中，本发明提供式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ib’)、(ic)、(id)、(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中测量mir-124在血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平以指导给药或监测对治疗的应答。
24、在某些实施方式中，本发明提供式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ib’)、(ic)、(id)、(iv)、(iva)、(ivb)、(ivb’)、(ivc)或(ivd)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中测量mir-124甲基化以指导治疗。
25、在某些实施方式中，本发明提供算法来监测癌症的严重性和/或监测治疗(包括但不限于如本文描述的治疗)的效力，所述算法组合mir-124水平和细胞因子或又一生物标记的水平，或如下文所定义的式(i)和/或(iv)化合物或其药学上可接受的盐的水平。在某些实施方式中，如本文描述的治疗方法包括用算法来监测癌症严重性和/或监测治疗的效力，所述算法组合mir-124水平和细胞因子或又一生物标记的水平，或如下文所定义的式(i)和/或(iv)化合物或其药学上可接受的盐的水平。
26、本文还提供用于本发明用途的式(i’)喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种，其中用算法来监测癌症严重性和/或监测治疗的效力，所述算法组合mir-124水平和细胞因子或又一生物标记的水平，或如下文所定义的式(i’)化合物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种的水平。
27、本文还提供算法来监测治疗的效力，所述算法组合mir-124水平和细胞因子或又一生物标记的水平，或如下文所定义的式(i’)化合物或其代谢物中的任一种或药学上可接受的盐或其对映体或非对映异构体中的任一种的水平。
28、本文也提供式(i)、(i’)或(i”)喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用作期望用于患者的抗肿瘤剂的用途，在抗肿瘤剂或治疗的所述应用过程之前和/或在其期间监测mir-124在所述患者血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平。
29、本文也提供式(i)、(i’)或(i”)喹啉衍生物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐用作患者的抗肿瘤剂的用途，在给药之前、期间和/或之后已测量mir-124在所述患者血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平。
30、本文因此提供评价式(i)、(i’)或(i”)喹啉衍生物在用所述喹啉衍生物治疗的患者中预防和/或治疗癌症的活性的方法，包括至少下述步骤：
31、a-测量在给予所述喹啉衍生物之前预先得自所述患者的第一生物学样品中和在给予所述喹啉衍生物之后预先得自所述患者的第二生物学样品中的至少一种mirna的存在或表达水平，所述至少一种mirna是mir-124；和
32、b-与在治疗之前获得的第一生物学样品相比，确认在治疗之后获得的第二生物学样品中的所述存在或表达水平是否被调节的；
33、其中所述mirna的经调节的存在或表达水平指示所述喹啉衍生物的抗癌活性。
34、在某些实施方式中，本发明的方法或用途与又一活性成分、尤其是如本文描述的又一抗瘤试剂组合使用。
35、在某些实施方式中，本发明的方法或用途与如本文描述的又一疗法组合使用。在某些实施方式中，又一疗法选自化学疗法，免疫治疗，放射疗法，手术，超声，单克隆抗体和癌症疫苗。
1.式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症和/或发育不良
2.根据权利要求1的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1或2的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其中：
4.根据前述权利要求中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其选自：
5.根据权利要求1至4中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺。
6.式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症和/或发育不良
7.根据权利要求6的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式
8.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其中癌症选自头颈癌，头颈鳞状细胞癌，颈鳞状细胞癌，成人或儿童的急性淋巴细胞白血病(all)，成人或儿童的急性髓性白血病(aml)，急性成淋巴细胞白血病，肾上腺癌，肛门癌，星形细胞神经胶质瘤，星形细胞瘤(i、ii、iii或iv级)，b-或nk/t-细胞淋巴瘤，基底和鳞状皮肤细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，脑癌，成人的脑和脊髓肿瘤，儿童的脑和脊髓肿瘤，间变性星形细胞瘤，乳腺癌，胃肠道癌，女性的乳腺癌，青年女性的乳腺癌，男性的乳腺癌，复发的乳腺癌，遗传的乳腺癌，her2阳性乳腺癌，与淋巴结转移有关的乳腺癌，er-α阳性乳腺癌，青少年的癌症，儿童的癌症，青年成人的癌症，未知原发的癌症，castleman病，宫颈癌，宫颈上皮内瘤样病变，胆管上皮癌，慢性淋巴细胞白血病(cll)，慢性髓性白血病(cml)，慢性髓单核细胞性白血病(cmml)，结直肠癌，结直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，子宫内膜癌，上皮卵巢癌，与转移有关的上皮卵巢癌，食管癌，食管鳞状细胞癌，尤因肉瘤，尤因家族的肿瘤，成淋巴细胞白血病(all)，眼癌比如眼黑色素瘤和淋巴瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，成胶质细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤(gbm)，多毛细胞白血病，神经胶质瘤，高级神经胶质瘤，肝细胞癌，肝内胆管上皮癌，侵入性乳腺导管癌，霍奇金淋巴瘤，卡波西肉瘤，肾癌，喉和咽下癌，平滑肌肉瘤，白血病，儿童的白血病，肝癌，肺癌，肺类癌瘤，淋巴瘤，皮肤淋巴瘤，恶性间皮瘤，外套细胞淋巴瘤，成神经管细胞瘤，黑色素瘤皮肤癌，恶性黑色素瘤，脑膜瘤，默克尔细胞皮肤癌，多发性骨髓瘤，多发性骨髓瘤伴颌骨坏死，脊髓发育不良综合征，鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌，复发或转移的鼻咽癌，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，非霍奇金淋巴瘤，儿童的非霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，口腔癌，口腔和口咽癌，骨肉瘤，肺转移的骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，甲状腺癌，乳头状甲状腺癌，儿科脊柱室管膜瘤，阴茎癌，垂体肿瘤，垂体腺瘤，前神经肿瘤，前列腺癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾腺癌，皮肤癌，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，舌鳞状细胞癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，肾癌，成视网膜细胞瘤，waldenstrom巨球蛋白血症和wilms肿瘤。
9.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其中癌症或其转移选自头颈鳞状细胞癌，颈鳞状细胞癌，成人或儿童的急性淋巴细胞白血病(all)，成人或儿童的急性髓性白血病(aml)，急性成淋巴细胞白血病，肾上腺癌，肛门癌，星形细胞神经胶质瘤，星形细胞瘤(i、ii、iii或iv级)，b-或nk/t-细胞淋巴瘤，基底和鳞状皮肤细胞癌，胆管癌，骨癌，脑癌，成人的脑和脊髓肿瘤，儿童的脑和脊髓肿瘤，间变性星形细胞瘤，胃肠道癌，女性的乳腺癌，青年女性的乳腺癌，男性的乳腺癌，复发的乳腺癌，遗传的乳腺癌，her2阳性乳腺癌，与淋巴结转移有关的乳腺癌，er-α阳性乳腺癌，青少年的癌症，儿童的癌症，青年成人的癌症，未知原发的癌症，castleman病，宫颈上皮内瘤样病变，胆管上皮癌，慢性淋巴细胞白血病(cll)，慢性髓性白血病(cml)，慢性髓单核细胞性白血病(cmml)，结直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，子宫内膜癌，上皮卵巢癌，与转移有关的上皮卵巢癌，食管鳞状细胞癌，尤因肉瘤，尤因家族的肿瘤，成淋巴细胞白血病(all)，眼癌比如眼黑色素瘤和淋巴瘤，胃癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，成胶质细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤(gbm)，多毛细胞白血病，神经胶质瘤，高级神经胶质瘤，肝细胞癌，肝内胆管上皮癌，侵入性乳腺导管癌，霍奇金淋巴瘤，卡波西肉瘤，喉和咽下癌，平滑肌肉瘤，白血病，儿童的白血病，肺类癌瘤，淋巴瘤，皮肤淋巴瘤，恶性间皮瘤，外套细胞淋巴瘤，成神经管细胞瘤，恶性黑色素瘤，脑膜瘤，默克尔细胞皮肤癌，多发性骨髓瘤，多发性骨髓瘤伴颌骨坏死，脊髓发育不良综合征，鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌，复发或转移的鼻咽癌，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，非霍奇金淋巴瘤，儿童的非霍奇金淋巴瘤，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，口腔癌，口腔和口咽癌，骨肉瘤，肺转移的骨肉瘤，甲状腺癌，乳头状甲状腺癌，儿科脊柱室管膜瘤，阴茎癌，垂体肿瘤，垂体腺瘤，前神经肿瘤，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾腺癌，皮肤癌，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，舌鳞状细胞癌，睾丸癌，胸腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，肾癌，成视网膜细胞瘤，waldenstrom巨球蛋白血症和wilms肿瘤。
10.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其中癌症或其转移选自头颈癌，头颈鳞状细胞癌，颈鳞状细胞癌，恶性黑色素瘤，胃癌，乳腺癌，女性的乳腺癌，青年女性的乳腺癌，基底和鳞状皮肤细胞癌，肝癌，脑癌，间变性星形细胞瘤，肺癌，非小细胞肺癌，吉非替尼-抗性的非小细胞肺癌，口腔癌，眼癌，胃癌，胃肠道癌，星形细胞神经胶质瘤，星形细胞瘤(i、ii、iii或iv级)，结直肠癌，结直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，膀胱癌，骨癌，复发的乳腺癌，遗传的乳腺癌，her2阳性乳腺癌，与淋巴结转移有关的乳腺癌，er-α阳性乳腺癌，肾癌，宫颈上皮内瘤样病变，胆管上皮癌，平滑肌肉瘤，慢性淋巴细胞白血病(cll)，慢性髓性白血病(cml)，慢性髓单核细胞性白血病(cmml)，成人或儿童的急性髓性白血病(aml)，急性成淋巴细胞白血病,，b-或nk/t-细胞淋巴瘤，宫颈癌，成胶质细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤(gbm)，多毛细胞白血病，神经胶质瘤，高级神经胶质瘤，肝细胞癌，肝内胆管上皮癌，侵入性乳腺导管癌，肾癌，子宫内膜癌，卵巢癌，上皮卵巢癌，与转移有关的上皮卵巢癌，食管癌，食管鳞状细胞癌，尤因肉瘤，成淋巴细胞白血病(all)，外套细胞淋巴瘤，成神经管细胞瘤，淋巴瘤，脊髓发育不良综合征，脑膜瘤，多发性骨髓瘤(mm)，多发性骨髓瘤伴颌骨坏死，鼻咽癌，复发或转移的鼻咽癌，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，乳头状甲状腺癌，儿科脊柱室管膜瘤，骨肉瘤，肺转移的骨肉瘤，胰腺癌，甲状腺癌，肉瘤，垂体肿瘤，垂体腺瘤，前神经肿瘤，舌鳞状细胞癌，间皮瘤，成视网膜细胞瘤和前列腺癌。
11.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其中癌症选自头颈癌，头颈鳞状细胞癌，颈鳞状细胞癌，恶性黑色素瘤，星形细胞神经胶质瘤，神经胶质瘤，胃癌，乳腺癌，胆管上皮癌，复发或转移的鼻咽癌，基底和鳞状皮肤细胞癌，肝癌，脑癌，间变性星形细胞瘤，肺癌，非小细胞肺癌，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，口腔癌，成胶质细胞瘤，骨肉瘤，肺转移的骨肉瘤，胰腺癌，眼癌，胃肠道癌，结直肠癌，结直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，子宫内膜癌，上皮卵巢癌，食管癌，尤因肉瘤，胃癌，肝细胞癌，her2阳性乳腺癌，膀胱癌，骨癌，前列腺癌，成视网膜细胞瘤和肾癌。
12.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其中癌症选自间变性星形细胞瘤，星形细胞胶质瘤，膀胱癌，乳腺癌，胆管上皮癌，结直肠癌，结直肠腺瘤，皮肤鳞状细胞癌，子宫内膜癌，上皮卵巢癌，食管癌，尤因肉瘤，胃癌，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，成胶质细胞瘤，神经胶质瘤，肝细胞癌，her2阳性乳腺癌，头颈鳞状细胞癌，恶性黑色素瘤，鼻咽癌(复发或转移)，颈鳞状细胞癌，非小细胞肺癌，口腔癌，骨肉瘤，骨肉瘤(肺转移)，前列腺癌和成视网膜细胞瘤。
13.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其中癌症选自肛门癌，胆管癌，胃肠道癌，胆管上皮癌，结直肠癌，结直肠腺瘤，食管癌，食管鳞状细胞癌，胃癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(gist)，肝细胞癌，肝内胆管上皮癌，肝癌，肺癌，肺类癌瘤，非小细胞肺癌，对吉非替尼有抗性的非小细胞肺癌，肺转移的骨肉瘤，胃癌，胰腺癌，小细胞肺癌，和小肠癌。
14.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其中癌症选自胃癌，胃癌，胃肠道癌，结直肠癌，胰腺癌，肺癌，和肝癌。
15.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，用于患者中，
16.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，用于患者中，其中在使用之前和/或在使用期间测量mir-124在所述患者血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平。
17.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其中测量mir-124在血液和/或组织样品中的存在和/或表达水平从而指导定量给药或监测对治疗的应答。
18.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其中用算法来监测癌症的严重性和/或监测治疗的效力，所述算法组合mir-124水平和细胞因子或又一生物标记的水平，或如权利要求1至5中任一项中所定义的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或者如权利要求6至7中任一项中所定义的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐的水平。
19.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其用于患者中，其中在使用期间测量如权利要求1至5中任一项中所定义的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或如权利要求6至7中任一项中所定义的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐在所述患者血液、血浆、组织、唾液和/或血清样品中的水平。
20.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其用于患者中，其与又一抗瘤试剂组合使用。
21.根据权利要求1至5中任一项的用途的式(ib’)化合物或其代谢物中的任一种或其药学上可接受的盐或根据权利要求6至7中任一项的用途的式(ivb’)化合物或其药学上可接受的盐，其用于患者中，其与选自化学疗法、免疫治疗、放射疗法、手术、超声、单克隆抗体和癌症疫苗的又一疗法组合使用。
