本发明涉及一种替诺福韦合成制备方法，属于制药。
背景技术：
1、替诺福韦(tenofovir)是富马酸替诺福韦二吡呋酯(简称：tdf)和富马酸丙酚替诺福韦(简称：taf)两个原料药关键中间体，两者是目前用于治疗hiv、hbv的抗病毒一线治疗药物。
2、
3、从两个原料药结构式可以发现，替诺福韦为两种药物的关键主要片段之一，因此开发出成本低、操作简单、产品质量好的替诺福韦合成方法，可以有助于为社会为国家为社会提供产品质量好、价格低廉的tdf和taf药品。
4、目前替诺福韦主流合成路线是以腺嘌呤和r-碳酸丙烯酯为起始物料，在碱性催化下经过反应得到(r)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(简称：hpa)，然后与另一个关键物料对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(简称：desmp)进行反应，得到替诺福韦二乙酯(简称：dep)，然后经过水解得到替诺福韦：
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6、专利wo9804569a1制备合成pmpa中，在制备中间体dep时，以dmf作为溶剂，以叔丁醇锂作为碱(傅酸剂)通过升温进行亲核取代反应制备dep，反应完成后用弱酸进行中和后将n,n-二甲基甲酰胺(简称：dmf，下文同)减压浓缩出然后再进行水解制备pmpa:
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8、专利us5733788a报道中的合成工艺，在制备dep时使用氢化锂作为傅酸剂，使用dmf作为反应溶剂，同样反应完成后，用酸中和后再减压浓缩出溶剂再进行下一步反应。
9、
10、专利us8049009b2(process for the preparation of tenofovir
11、在报道制备tdf工艺中使用叔丁醇镁作为傅酸剂制备pmpa。
12、
13、专利wo0208241在报道taf生产时，以异丙醇镁作为傅酸剂，以dmf作为反应溶剂制备pmpa：
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15、以上文献报道在选取碱时，所使用的叔丁醇锂、氢化锂、叔丁醇镁和异丙醇镁作为傅酸剂，以上碱价格较为昂贵，且使用时要求比较严格，因此提高了pmpa生产制造成本。
16、另外在制备dep时，以上全部报道均使用dmf作为反应溶剂，报道中均为反应完成后需要将dmf在高温下减压浓缩出dmf，由于dmf极性较大、沸点较高，因此在蒸馏dmf时需要高温和高真空度条件下才能蒸馏出dmf。
17、因此优化改变使用价格更低廉、更易的以及更改沸点较低的反应溶剂，可以降低pmpa生产成本，提高生产效率。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种使用价格低廉的傅酸剂和反应溶剂，以便降低生产成本并且能够确保产品质量好、收率高的替诺福韦的合成制备方法。
2、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
3、一种替诺福韦合成制备方法，包括以下步骤：
4、1)、将(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤加入到具有催化剂的有机溶剂溶液中，同时加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，升温反应后，生成替诺福韦二乙酯；
5、2)、替诺福韦二乙酯加入强酸、升温水解制得替诺福韦产品；
6、3)、水解完成后，将反应体系冷却后过滤除盐，然后浓缩出盐酸，经过调碱后得到替诺福韦。
7、本发明技术方案的进一步改进为：步骤(1)中催化剂为叔丁醇碱，催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠的至少一种；其中(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与叔丁醇碱摩尔配比1.00：(1.00～4.00)，优选为1.0：(1.5～2.5)，最优选为1.0：(1.8～2.2)。
8、本发明技术方案的进一步改进为：步骤(1)中催化剂为氯化镁，其中(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与氯化镁摩尔配比1.0：(0.50～2.00)，优选为1.0：(0.8～1.6)，最优选为1.0(1.0～1.2)；(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯摩尔比为1.0：(1.0～2.0)，优选为1.0：(1.0～1.5)，最优选为1.0：(1.0～1.3)。
9、本发明技术方案的进一步改进为：步骤(1)中所用有机溶剂为异丙醇、叔丁醇；或醇溶液与n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮的混合，其中醇溶液为异丙醇或叔丁醇；醇溶液与n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或n-甲基吡咯烷酮(nmp)的混合溶液的体积与(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的体积质量比为(1.5～15)：1，优选为(1.5～5)：1.0，最优选为(2.0～4.0)：1.0。
10、本发明技术方案的进一步改进为：步骤(1)所用溶剂为醇溶液与n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮的混合液时，醇体积与n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮的体积比为(0.3～10)：1。
11、本发明技术方案的进一步改进为：步骤(1)中催化剂为叔丁醇钠和氯化镁的混合物或者叔丁醇钾和氯化镁的混合物。
12、本发明技术方案的进一步改进为：步骤(1)的反应溶剂为异丙醇、叔丁醇、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮的一种或者几种的混合物溶剂；反应温度为60℃～90℃，优选温度为70℃～85℃，最优选温度为75℃～85℃；反应时间为3～12小时，优选反应时间为4～8小时。
13、本发明技术方案的进一步改进为：步骤(2)中的酸解溶剂为浓度为30～38％的浓盐酸或浓度为40～48％的浓氢溴酸；或者酸解溶剂为浓度为30～38％的浓盐酸和浓度为40～48％的浓氢溴酸的混合试剂；反应温度为95～110℃。
14、本发明技术方案的进一步改进为：步骤(2)的酸解溶剂为浓盐酸或浓氢溴酸，其中酸和dep摩尔比为(6～15)：1，优选为(8.0～12.0)：1.0；反应时间为3～12小时，优选反应时间5～8小时；酸解温度为95～110℃，其中优选温度为98～105℃；
15、本发明技术方案的进一步改进为：步骤(3)后处理包括降温除盐、浓缩溶液，调碱析晶、过滤干燥得到替诺福韦。
16、由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术效果有：
17、本发明使用低沸点溶剂作为制备替诺福韦二乙酯反应溶剂，反应完后处理浓缩时，相比与n,n-二甲基甲酰胺时，可以大大降低浓缩温度，减少杂质生成的可能性，同时缩短浓缩时间，因此提高了生产效率而降低了生产成本。
18、另外使用叔丁醇钠和氯化镁作为替诺福韦二乙酯反应的催化剂，与叔丁醇镁或者异丙醇镁相比，可以大大节省生产成本。
19、本发明具有提高生产效率、缩短生产周期、降低生产成本等优势，可以实现替诺福韦更好的商业化生产。
1.一种替诺福韦合成制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于：步骤（1）中催化剂为叔丁醇碱，催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠的至少一种；其中（r）-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与叔丁醇碱摩尔配比1.00：（1.00~4.00），优选为1.0：（1.5~2.5），最优选为1.0：（1.8~2.2）。
3.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于：步骤（1）中催化剂为氯化镁，其中（r）-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与氯化镁摩尔配比1.0：（0.50~2.00），优选为1.0：（0.8~1.6），最优选为1.0（1.0~1.2）；（r）-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯摩尔比为1.0：（1.0~2.0），优选为1.0：（1.0~1.5），最优选为1.0：（1.0~1.3）。
4.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所用有机溶剂为异丙醇、叔丁醇；或醇溶液与n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮的混合，其中醇溶液为异丙醇或叔丁醇；醇溶液与n,n-二甲基甲酰胺（dmf）或n-甲基吡咯烷酮(nmp)的混合溶液的体积与（r）-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的体积质量比为（1.5~15）：1，优选为（1.5~5）：1.0，最优选为（2.0~4.0）：1.0。
5.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于：步骤（1）所用溶剂为醇溶液与n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮的混合液时，醇体积与n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮的体积比为（0.3~10）：1。
6.根据权利要求5所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于：步骤（1）中催化剂为叔丁醇钠和氯化镁的混合物或者叔丁醇钾和氯化镁的混合物。
7.根据权利要求5所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于：步骤（1）的反应溶剂为异丙醇、叔丁醇、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮的一种或者几种的混合物溶剂；反应温度为60℃～90℃，优选温度为70℃~85℃，最优选温度为75℃~85℃；反应时间为3~12小时，优选反应时间为4~8小时。
8.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于：步骤（2）中的酸解溶剂为浓度为30~38%的浓盐酸或浓度为40~48%的浓氢溴酸；或者酸解溶剂为浓度为30~38%的浓盐酸和浓度为40~48%的浓氢溴酸的混合试剂；反应温度为95~110℃。
9.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于：步骤（2）的酸解溶剂为浓盐酸或浓氢溴酸，其中酸和dep摩尔比为（6~15）：1，优选为（8.0~12.0）：1.0；反应时间为3~12小时，优选反应时间5~8小时；酸解温度为95~110℃，其中优选温度为98~105℃。
10.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成方法，其特征在于：步骤（3）后处理包括降温除盐、浓缩溶液，调碱析晶、过滤干燥得到替诺福韦。
