本发明属于药物合成，具体涉及利美尼定的连续制备方法及连续制备系统。
背景技术：
1、预防治疗高血压对减轻器官受损，降低并发症具有重要意义。治疗心血管病的药物呈逐渐增长趋势。
2、其中，利美尼定(rilmenidine)是第二代中枢性降压药的代表之一，由法国施维雅(servier)公司开发。由于该药物选择性作用于延髓腹外侧核的ⅱ-咪唑啉受体，故又称咪唑啉受体拮抗剂(n-(双环丙基甲基)-4,5-二氢-2-噁唑胺)。利美尼定与α-2肾上腺素受体作用较弱，无明显中枢镇静作用。它通过与咪唑啉受体的结合而发挥降压作用，降压效果稳定可靠，临床上具有耐受性好、副作用小、安全性好、疗效显著等优点。
3、目前已报道的利美尼定的合成方法主要有两条路线，而且都为分步制备工艺。一种是以负载于氧化铝上的氟化钾存在下，2-氯乙基异氰酸酯与双环丙基甲胺加热环合(biooranic&medicinal chemistry letters 1994,4,2317-22)。另一种是以氯代异氰酸酯为原料，与双环丙基甲胺经连续两步反应得到(de2362754)。但是这两种方法的原料都不易得到，在制备这两种原料时，需要经过多步的化学反应，工艺复杂，且价格昂贵。cn1629144a公开了一种以2-烷氧基噁唑啉和双环丙基甲胺缩合制备利美尼定的方法，一定程度上简化了以往复杂的生产工艺。但其原料双环丙基甲胺仍然采用以双环丙基甲酮生成肟再加氢还原的分步合成方法。整条合成路线的总收率不到70％。强永康报道了一种以镍催化双环丙基甲酮与氨气一锅法进行肟化氢化，直接得到双环丙基甲胺这一关键中间体，再以三氟化硼乙醚及环氢氯丙烷为基本原料与2-噁唑烷酮制备得到另一关键中间体2-乙氧基噁唑啉，然后再将两个中间体通过综合反应得到产物利美尼定。整条合成路线的总收率达到80％，大幅改善了传统工艺原料难得、成本高昂的问题。
4、然而以上路线反应条件还是较为苛刻，反应步骤较多，后处理繁琐，反应总收率不高，成本昂贵，从工业生产角度还有很大的优化空间。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供利美尼定的连续制备方法及连续制备系统。本发明提供一种连续制备利美尼定的方法，通过将双环丙基甲酮肟化氢化反应后与2-噁唑烷酮取代脱水，连续地制备得到利美尼定，连续运行200h反应总转化率最高可稳定在90.7％，具有生产效率更高、产品稳定性更好的特点。
2、为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种利美尼定的连续制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：
3、
4、上述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，包括：
5、步骤一、将双环丙基甲酮与有机溶剂混合，得到料液a；
6、步骤二、将氢氨混合气预热至30～80℃后通入装有非均相催化剂的固定床反应器ⅰ中，至所述装有非均相催化剂的固定床反应器ⅰ中压力为0.1～2mpa.g并保持，设置所述装有非均相催化剂的固定床反应器ⅰ温度为30～80℃并保持，将所述料液a预热至30～80℃后以0.1ml/min～5ml/min的流速通入所述装有非均相催化剂的固定床反应器ⅰ中进行肟化氢化反应；
7、步骤三、将步骤二反应后体系进行气液分离，得到液相体系；
8、步骤四、将所述液相体系干燥，脱气，得到脱气后体系；
9、步骤五、将2-噁唑烷酮和反应助剂溶液与助溶剂混合，得到料液b；
10、步骤六、将氮气预热至50～100℃后通入装有非均相催化剂的固定床反应器ⅱ中，至所述装有非均相催化剂的固定床反应器ⅱ中压力为1atm并保持，设置所述装有非均相催化剂的固定床反应器ⅱ温度为50～100℃并保持，将步骤四脱气后体系和步骤五料液b按照体积比1:(1～1.2)进行混合，得到混合料，将所述混合料预热至50～100℃后以0.1ml/min～5ml/min的流速输入至装有非均相催化剂的固定床反应器ⅱ中进行取代脱氢反应；
11、步骤七、将步骤六反应后体系洗涤，分相，得到有机相，将所述有机相干燥，过滤，蒸干，得到粗产品；
12、步骤八、将所述粗产品重结晶，得到利美尼定。
13、上述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤一中，所述有机溶剂为醇类、醚类、腈类、酯类、烷烃类、卤代烃类和芳香烃类中的一种或多种；所述醇类有机溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；所述醚类有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；所述腈类有机溶剂为乙腈或丙腈；所述酯类有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯；所述烷烃类有机溶剂为正戊烷、正庚烷、正己烷、环己烷或石油醚；所述卤代烃类有机溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述芳香烃类有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯或对二氯苯。
14、上述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤一中，所述料液a中双环丙基甲酮的浓度为5～50g/l。
15、上述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤二中，料液a在装有非均相催化剂的固定床反应器ⅰ中的平均停留时间为3～5h，所述氢氨混合气中氢气和氨气的体积比为(1～10):1；步骤二中，所述氢氨混合气流速为1～50ml/min；步骤二中，所述非均相催化剂的质量为1～50g；步骤二中，所述非均相催化剂为金属负载型非均相催化剂，所述金属负载型非均相催化剂中金属的质量百分含量为0.5％～15％；步骤二中，所述非均相催化剂形貌为球状或柱状，粒径范围为0.5mm～4mm，所述非均相催化剂为铑系非均相载体催化剂、钌系非均相载体催化剂、钯系非均相载体催化剂和铂系非均相载体催化剂中的一种或两种。
16、上述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤五中，所述反应助剂溶液为反应助剂溶解于乙醚中得到的反应助剂溶液，所述反应助剂为三氟化硼或四氟硼酸；步骤五中，所述料液b中，2-噁唑烷酮的浓度为4～40g/l，2-噁唑烷酮和反应助剂的摩尔比为1:(1～5)。
17、上述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤五中，所述助溶剂为醇类、醚类、腈类、酯类、烷烃类、卤代烃类和芳香烃类中的一种或多种；所述醇类助溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；所述醚类助溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；所述腈类助溶剂为乙腈或丙腈；所述酯类助溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯；所述烷烃类助溶剂为正戊烷、正庚烷、正己烷、环己烷或石油醚；所述卤代烃类助溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述芳香烃类助溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯或对二氯苯。
18、上述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤六中，混合料在装有非均相催化剂的固定床反应器ⅱ中的平均停留时间为4～10h；步骤六中，所述非均相催化剂的质量为2g～100g；步骤六中，所述非均相催化剂为金属负载型非均相催化剂，所述金属负载型非均相催化剂中金属的质量百分含量为0.1％～10％；步骤六中，所述非均相催化剂形貌为球状或柱状，粒径范围为0.2mm～4mm，所述非均相催化剂为铑系非均相载体催化剂、钌系非均相载体催化剂、钯系非均相载体催化剂和铂系非均相载体催化剂中的一种或两种。
19、上述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤六中，所述非均相催化剂为铑系非均相载体催化剂、钯系非均相载体催化剂和铂系非均相载体催化剂中的一种或两种。
20、此外，本发明还提供一种利美尼定的连续制备系统，其特征在于，所述系统包括可供进行肟化氢化反应的固定床反应器ⅰ和可供进行取代脱氢反应的固定床反应器ⅱ，所述固定床反应器ⅰ与固定床反应器ⅱ连通。
21、本发明与现有技术相比具有以下优点：
22、1、本发明连续制备利美尼定的方法，通过将双环丙基甲酮肟化氢化反应后与2-噁唑烷酮取代脱水，连续地制备得到利美尼定，连续运行200h反应总转化率最高可稳定在90.7％，具有生产效率更高、产品稳定性更好的特点。
23、2、本发明连续制备利美尼定的系统，串联两段固定床反应器以实现合成工艺中的两步反应，在干燥脱气等辅助下的联级反应工艺具有反应效率高、副产物少的特点，可有效减少传统工艺中大量萃取、蒸干、过滤纯化等后处理环节对产物的影响。
24、3、本发明连续制备利美尼定的方法大大缩短了原本工艺的路线长度，通过催化反应先后进行加氢和脱氢大大简化了以往工艺路线中复杂的肟化、取代反应，路线总收率可达85.8％，目标产品纯度可达99.1％，具有转化率高、反应过程温和，反应过程容易控制，副产物少，能耗低的特点。
25、4、本发明连续制备利美尼定的方法原辅料均为市售可得，价格低廉，避免使用价格昂贵并且高毒性的异氰酸酯类化合物。
26、下面结合附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
27、说明书附图
28、图1为本发明实施例16连续制备利美尼定系统的结构示意图。
1.一种利美尼定的连续制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，包括：
3.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤一中，所述有机溶剂为醇类、醚类、腈类、酯类、烷烃类、卤代烃类和芳香烃类中的一种或多种；所述醇类有机溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；所述醚类有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；所述腈类有机溶剂为乙腈或丙腈；所述酯类有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯；所述烷烃类有机溶剂为正戊烷、正庚烷、正己烷、环己烷或石油醚；所述卤代烃类有机溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述芳香烃类有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯或对二氯苯。
4.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤一中，所述料液a中双环丙基甲酮的浓度为5～50g/l。
5.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤二中，料液a在装有非均相催化剂的固定床反应器ⅰ中的平均停留时间为3～5h，所述氢氨混合气中氢气和氨气的体积比为(1～10):1；步骤二中，所述氢氨混合气流速为1～50ml/min；步骤二中，所述非均相催化剂的质量为1～50g；步骤二中，所述非均相催化剂为金属负载型非均相催化剂，所述金属负载型非均相催化剂中金属的质量百分含量为0.5％～15％；步骤二中，所述非均相催化剂形貌为球状或柱状，粒径范围为0.5mm～4mm，所述非均相催化剂为铑系非均相载体催化剂、钌系非均相载体催化剂、钯系非均相载体催化剂和铂系非均相载体催化剂中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤五中，所述反应助剂溶液为反应助剂溶解于乙醚中得到的反应助剂溶液，所述反应助剂为三氟化硼或四氟硼酸；步骤五中，所述料液b中，2-噁唑烷酮的浓度为4～40g/l，2-噁唑烷酮和反应助剂的摩尔比为1:(1～5)。
7.根据权利要求1所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤五中，所述助溶剂为醇类、醚类、腈类、酯类、烷烃类、卤代烃类和芳香烃类中的一种或多种；所述醇类助溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；所述醚类助溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；所述腈类助溶剂为乙腈或丙腈；所述酯类助溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯；所述烷烃类助溶剂为正戊烷、正庚烷、正己烷、环己烷或石油醚；所述卤代烃类助溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述芳香烃类助溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯或对二氯苯。
8.根据权利要求1～6任一权利要求所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤六中，混合料在装有非均相催化剂的固定床反应器ⅱ中的平均停留时间为4～10h；步骤六中，所述非均相催化剂的质量为2g～100g；步骤六中，所述非均相催化剂为金属负载型非均相催化剂，所述金属负载型非均相催化剂中金属的质量百分含量为0.1％～10％；步骤六中，所述非均相催化剂形貌为球状或柱状，粒径范围为0.2mm～4mm，所述非均相催化剂为铑系非均相载体催化剂、钌系非均相载体催化剂、钯系非均相载体催化剂和铂系非均相载体催化剂中的一种或两种。
9.根据权利要求7所述的利美尼定的连续制备方法，其特征在于，步骤六中，所述非均相催化剂为铑系非均相载体催化剂、钯系非均相载体催化剂和铂系非均相载体催化剂中的一种或两种。
10.一种利美尼定的连续制备系统，其特征在于，所述系统包括可供进行肟化氢化反应的固定床反应器ⅰ(3)和可供进行取代脱氢反应的固定床反应器ⅱ(4)，所述固定床反应器ⅰ(3)与固定床反应器ⅱ(4)连通。
