本发明涉及一种三价膦苷类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、糖是一类重要的生命小分子。基于糖类底物的合成、修饰和改造一直是一个具有高的应用价值的研究方向。其中，糖苷化是最为广泛使用的修饰方法之一，包括氧糖苷化、氮糖苷化、碳糖苷化、硫糖苷化等(chem.rev.2017,117,12281-12356；chem.rev.2018,118,8285-8358；nat.rev.chem.2021,5,792-815；chem.rev.2022,122,11701-11758；chemcatal.2024,4,100891.)，但是膦糖苷化的研究较少。目前仅有五价膦苷化的反应研究报道(helv.chim.acta 1987,70,1341-1356；heteroatom chem.1991,2,151-161；helv.chim.acta 1993,76,94-112；tetrahedron lett.2000,41,3181–3185；adv.synth.catal.2001,343,682-691)，而对于三价膦参与的直接糖苷化构建膦基糖单元的方法尚未有研究。鉴于糖分子自身是一个重要的手性库，发展三价膦苷化合成方法以构建膦基糖单元将能够创制出全新的手性膦配体及膦基催化剂，并有望用于不对称催化合成反应中。目前该领域还尚未有相关的研究。虽然糖基膦配体在早期有一定的研究(chem.rev.2010,254,2007-2030.)，但利用膦苷化衍生制备的三价膦配体尚未有合成报道，其相关的应用也未见探索。因此，探索三价膦苷化合成方法，并基于此创制新型膦基催化剂或手性配体，是一个具有高的研究价值和应用潜力的方向，也将弥补该领域的研究空白。
技术实现思路
1、本发明针对三价膦苷化合成方法的研究缺失，提出了一种高效、简便和普适性强的三价膦苷化方法。利用该制备方法可以合成三价膦苷类化合物，该三价膦苷类化合物可以用于进一步制备手性配体，在不对称催化中创制出新型膦配体。
2、本发明提供了一种如式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物，所述式iii-a或iii-b所示化合物的结构如下所示，
3、
4、其中，
5、m为0、1或2；
6、r2、r3和r4各自独立地为氢、c1-c6烷基、-ora或-sra；
7、r1为h、c1-c6烷基、-ora、-sra、-ch2-ora或-ch2-sra；
8、ra和rb各自独立地为羟基保护基或巯基保护基；
9、或者，任意两个ra和rb共同形成双羟基保护基或双巯基保护基；
10、r5为c1-c6烷基、3～8元环烷基、c6-c10芳基、被一个或多个rc取代的3～8元环烷基或被一个或多个rc取代的c6-c10芳基；
11、rc各自独立地为卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或-n(c1-c6烷基)2。
12、在本发明的某一方案中，所述配合物为硼烷(bh3)配合物；所述硼烷配合物优选为式iii-a或iii-b所示化合物中的磷元素与1个硼烷配位。
13、在本发明的某一方案中，c1-c6烷基独立地可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为叔丁基。
14、在本发明的某一方案中，c1-c6烷氧基独立地可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选为甲氧基。
15、在本发明的某一方案中，卤素独立地可为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
16、在本发明的某一方案中，3～8元环烷基独立地可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环己基。
17、在本发明的某一方案中，c6-c10芳基独立地可为苯基或萘基，优选为苯基。
18、在本发明的某一方案中，所述羟基保护基可为本领域常规羟基保护基，例如硅醚类保护基、醚类保护基或酯类保护基；
19、所述硅醚类保护基可为本领域常规硅醚类保护基，例如tms、tes、ipdms、deips、tbs、tbdps或tips，优选为tbs或tbdps；
20、所述醚类保护基可为本领域常规醚类保护基，例如me、ipr、tbu、allyl、bn、pmb、mom、bom、thp、pmbm、mem、mtm或sem，优选为bn；
21、所述酯类保护基可为本领域常规酯类保护基，例如ac、tfa、piv、bz、fmoc、alloc、troc、teoc、cbz、boc或dmtc。
22、在本发明的某一方案中，所述巯基保护基可为本领域常规巯基保护基，例如硫醚类保护基或硫代酯类保护基；
23、所述硫醚类保护基可为本领域常规硫醚类保护基，例如me、ipr、tbu、bn、pmb、mom或bom，优选为bn；
24、所述硫代酯类保护基可为本领域常规硫代酯类保护基，例如ac或bz。
25、在本发明的某一方案中，所述双羟基保护基可为间隔两个碳原子的1,2-双羟基保护基或间隔三个碳原子的1,3-双羟基保护基。
26、在本发明的某一方案中，所述双羟基保护基可为本领域常规双羟基保护基，例如硅醚类保护基、缩醛或缩酮类保护基或碳酸脂类保护基；
27、所述硅醚类保护基例如tipds或dtbs；
28、所述缩醛或缩酮类保护基例如
29、所述碳酸脂类保护基例如
30、在本发明的某一方案中，所述双巯基保护基可为间隔两个碳原子的1,2-双巯基保护基或间隔三个碳原子的1,3-双巯基保护基。
31、在本发明的某一方案中，所述双巯基保护基可为本领域常规双巯基保护基，例如
32、在本发明的某一方案中，m为0或1。
33、在本发明的某一方案中，r2、r3和r4各自独立地为h、c1-c6烷基或-ora。
34、在本发明的某一方案中，r1为h、c1-c6烷基、-ora或-ch2-ora。
35、在本发明的某一方案中，ra和rb各自独立地为羟基保护基；
36、或者，任意两个ra和rb共同形成双羟基保护基。
37、在本发明的某一方案中，r5为c1-c6烷基、c6-c10芳基或被一个或多个rc取代的c6-c10芳基。
38、在本发明的某一方案中，键分别可为的混合。
39、在本发明的某一方案中，式iii-a或iii-b所示化合物中，当r4当不为氢时，r4部分的手性和糖苷键部分的手性相反，当r4为氢时，r1部分的手性和糖苷键部分的手性相反。
40、在本发明的某一方案中，r1为氢、甲基、
41、在本发明的某一方案中，r2为-obn或-otbs。
42、在本发明的某一方案中，r3为-obn或-otbs。
43、在本发明的某一方案中，r4为氢、-obn、-oph或-otbs。
44、在本发明的某一方案中，结构片段为
45、在本发明的某一方案中，所述式iii-a和iii-b所示化合物分别为式iii-c、iii-d、iii-e或者iii-f所示化合物；
46、
47、在本发明的某一方案中，所述式iii-a和iii-b所示化合物的配合物为式iv-a或iv-b所示化合物；
48、
49、在本发明的某一方案中，所述式iii-a或iii-b所示化合物选自如下任一化合物：
50、
51、在本发明的某一方案中，所述式iii-a和iii-b所示化合物的配合物选自如下任一化合物：
52、
53、本技术提供一种上述式iii-a或iii-b所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在路易斯酸和碱的存在下，式i所示化合物和式ii所示化合物发生如下糖苷化反应，得到所述式iii-a或iii-b所示化合物；
54、
55、其中，
56、m、r1、r2、r3、r4和r5的定义如上所述；
57、ewg为吸电子基。
58、在本发明的某一方案中，所述ewg为-co2ra、-o(p＝o)(ora)2、-so2ora、-so2ra、-sora、-con(ra)2、-cora、氰基或硝基；
59、ra独立地为氢、c1-c6烷基、被一个或多个ra-1取代的c1-c6烷基、3～8元环烷基、被一个或多个ra-1取代的3～8元环烷基、c6-c10芳基或被一个或多个ra-1取代的c6-c10芳基；
60、ra-1各自独立地为卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。
61、在本发明的某一方案中，所述式iii-a或iii-b所示化合物的制备方法中，式i所示化合物分别为式i-c、i-d、i-e或者i-f所示化合物，式iii-a或iii-b所示化合物分别为式iii-c、iii-d、iii-e或者iii-f所示化合物；
62、所述制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，在路易斯酸和碱的存在下，式i-c、i-d、i-e或者i-f所示化合物和式ii所示化合物发生如下糖苷化反应，分别得到式iii-c、iii-d、iii-e或者iii-f所示化合物；
63、
64、
65、其中，r1、r2、r3、r4、r5、m和ewg的定义如上所述。
66、在本发明的某一方案中，所述式i所示化合物选自如下任一化合物：
67、
68、其中，键处的构型为α、β或者α和β的混合。
69、在本发明的某一方案中，所述式ii所示化合物为
70、在本发明的某一方案中，所述式iii-a或iii-b所示化合物选自如下任一化合物：
71、
72、在本发明的某一方案中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选为非质子性有机溶剂，更优选为卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，优选为二氯甲烷。
73、在本发明的某一方案中，所述的碱可为本领域常规的碱，例如有机碱或无机碱，优选为有机碱；
74、所述有机碱优选为双环咪类化合物，例如dbu(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。
75、在本发明的某一方案中，所述路易斯酸可为本领域常规的路易斯酸，例如布朗斯特酸、tmsotf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)、tbsotf(叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯)、bf3·et2o(三氟化硼乙醚)、bf3·bu2o(三氟化硼丁醚)或tmsntf2(n-三甲基硅基-二(三氟甲磺酸)酰亚胺)；所述布朗斯特酸例如tfoh(三氟甲磺酸)。
76、在本发明的某一方案中，所述式i所示化合物和式ii所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选为1:(1～5)，更优选为1:(2～4)，例如1:3。
77、在本发明的某一方案中，所述式i所示化合物和所述路易斯酸的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选为1:(1～5)，更优选为1:(2～4)，例如1:3。
78、在本发明的某一方案中，所述式i所示化合物和所述碱的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选为1:(1～10)，更优选为1:(3～6)，例如1:5。
79、在本发明的某一方案中，所述制备方法，包括如下步骤：
80、1)在有机溶剂、式i所示化合物和式ii所示化合物的混合溶液中加入路易斯酸；
81、2)向步骤1)的反应液中加入碱，分别得到式iii-a或iii-b所示化合物；
82、较佳的，步骤1)的反应时间为1～12小时，优选为2～6小时，例如4小时；
83、较佳的，步骤1)的反应温度为-80～0℃，优选为-80～-20℃，更优选为-80～-50℃，例如-78℃；
84、较佳的，步骤2)的反应时间为0.5～12小时，优选为1～3小时，例如2小时；
85、较佳的，步骤2)的反应温度为0～60℃，优选为-15～30℃。
86、本技术还提供一种所述的式iii-a或iii-b所示化合物的配合物的制备方法，其包括如下步骤：
87、1)在有机溶剂中，在路易斯酸和碱的存在下，式i所示化合物和式ii所示化合物发生如下糖苷化反应，得到所述式iii-a或iii-b所示化合物；
88、
89、2)iii-a或iii-b所示化合物和硼烷二甲硫醚反应，分别得到式iv-a或iv-b所示化合物；
90、
91、其中，r1、r2、r3、r4、r5、m和ewg的定义如上所述；
92、步骤1)中，所述糖苷化反应的反应操作和条件如前所述。
93、在本发明的某一方案中，步骤1)得到的含式iii-a或iii-b所示化合物的反应液直接用于步骤2)中。
94、在本发明的某一方案中，所述步骤2)中，所述硼烷二甲硫醚为硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液；所述硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液的浓度可为0.5～4m(mol/l)，优选为1～3m，例如2m。
95、在本发明的某一方案中，所述步骤2)中，式iii-a或iii-b所示化合物和所述硼烷二甲硫醚的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选为1:(5～50)，例如1:20。
96、在本发明的某一方案中，所述步骤2)中，所述反应的时间为1～24小时，优选为8～16小时，例如12小时。
97、在本发明的某一方案中，所述步骤2)中，所述反应的温度为0～60℃，优选为-15～30℃。
98、本发明还提供了一种如上所述的式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物的应用，所述式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物在不对称烯丙基取代反应中用作催化剂；所述不对称烯丙基取代反应优选为tsuji-trost烯丙基化反应。
99、在本发明的某一方案中，所述不对称烯丙基取代反应为式v所示化合物和式vi所示化合物的不对称烯丙基取代反应；
100、
101、其中，r6和r7各自独立地为h、c1-c6烷基、c6-c10芳基、5～10元杂芳基、被一个或多个r6-1取代的c6-c10芳基或被一个或多个r6-2取代的5～10元杂芳基；
102、r8为羟基或-o(c＝o)-c1-c6烷基；
103、r9和r10各自独立地为c1-c6烷基或被一个或多个r9-1取代的c1-c6烷基；
104、或者r9、r10相连形成4～10元杂环烷基或被一个或多个r9-2取代的4～10元杂环烷基；
105、r6-1、r6-1、r9-1和r9-2各自独立地为羟基、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或-n(c1-c6烷基)2；
106、较佳的，r6和r7各自独立地为c6-c10芳基或被一个或多个r6-1取代的c6-c10芳基，优选为苯基；
107、较佳的，r8为-o(c＝o)-c1-c6烷基，优选为-oac；
108、较佳的，r9和r10各自独立地为c1-c6烷基；或者r9、r10相连形成4～10元杂环烷基或被一个或多个r9-2取代的4～10元杂环烷基；
109、较佳的，r6-1、r6-1、r9-1和r9-2各自独立地为卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。
110、在本发明的某一方案中，所述式v所示化合物为
111、在本发明的某一方案中，所述式vi所示化合物为
112、在本发明的某一方案中，所述不对称烯丙基取代反应为以下反应：溶剂中，在过渡金属催化剂和式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物的存在下，式v所示化合物和式vi所示化合物发生如下不对称烯丙基取代反应，分别得到式vii-a或vii-b所示化合物；
113、
114、其中，r6、r7、r8、r9和r10的定义如上所述。
115、在本发明的某一方案中，当使用式iii-a所示化合物或其配合物时，得到式vii-a所示化合物；
116、当使用式iii-b所示化合物或其配合物时，得到式vii-b所示化合物。
117、在本发明的某一方案中，所述过渡金属催化剂为钯催化剂，优选为[pd(allyl)cl]2。
118、在本发明的某一方案中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选为卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
119、本发明术语：
120、“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
121、“烷基”是指直链或支链一价饱和烃基。
122、“c1-c6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，“c1-c3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基团。所述烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基和正己基。
123、“c1-c6烷氧基”是指基团-or，其中，r为c1-c6烷基。在一些实施方案中，c1-c3烷氧基是特别优选的。具体的所述烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基，优选为甲氧基。
124、“3～8元环烷基”是指具有3至8个环碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环或双环，双环包括螺环、并环和桥环。所述3～8元环烷基优选为3～6元环烷基。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基，优选为环己基。
125、“5-10元杂芳基”可为单环杂芳基或双环杂芳基，例如5-7元单环杂芳基或9-10元双环杂芳基。所述5-10元杂芳基至少一个环为4n+2芳族环体系。
126、“4～10元杂环烷基”是指具有4～10环原子数(例如，3-7元、5-6元、4-6元、8-10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个、3个或4个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种、两种或多种)的、单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的、饱和的一价基团，其通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。
127、术语“保护基”是指当多功能基有机化合物进行反应时，为使反应只发生在所希望的基团处，而避免其他基团遭受影响，此反应前将其他基团先加以保护，当反应完成后再恢复。能保护某种基团的试剂称为该基团的保护基。本发明中具体可为羟基保护基或巯基保护基。具体保护基及其简称可参见《有机合成中的保护基(原著第五版)——羟基(含1,2-二醇，1,3-二醇)的保护》(第五版)，华东理工大学出版社，2015/12/31。本技术中的羟基保护基或巯基保护基例如tmstesipdmsdeipstbstbdpstipsme、ipr、tbu、allylbnpmbmombomthppmbmmemmtmsemactfapivbzfmocalloctrocteoccbzboc或dmtc本技术中的双羟基保护基双巯基保护基例如tipdsdtbs
128、
129、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
130、本发明所用试剂和原料均市售可得。
131、本发明的积极进步效果在于：(1)本发明提供的三价膦苷类化合物的制备方法高效、简便和普适性强；
132、(2)利用该制备方法可以合成三价膦苷类化合物，该三价膦苷类化合物可以用于进一步制备手性配体。所述三价膦苷类化合物作为手性配体具有较好的手性选择性。
1.一种如式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物，所述式iii-a或iii-b所示化合物的结构如下所示，
2.如权利要求1所述的式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物，其特征在于，所述式iii-a或iii-b所示化合物满足以下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物，其特征在于，所述式iii-a或iii-b所示化合物满足以下条件中的一个或多个：
4.如权利要求1所述的式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物，其特征在于，所述式iii-a或iii-b所示化合物满足以下条件中的一个或多个：
5.如权利要求1所述的式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物，其特征在于，所述式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物满足以下方案中的一种：
6.如权利要求1所述的式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物，其特征在于，所述式iii-a或iii-b所示化合物选自如下任一化合物：
7.一种如权利要求1～6中任一项所述的式iii-a或iii-b所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在路易斯酸和碱的存在下，式i所示化合物和式ii所示化合物发生如下糖苷化反应，得到所述式iii-a或iii-b所示化合物；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下方案中的一种：
9.一种如权利要求1～6中任一项所述的式iii-a或iii-b所示化合物的配合物的制备方法，其包括如下步骤：
10.一种如权利要求1～6中任一项所述的式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物的应用，所述式iii-a或iii-b所示化合物或其配合物在不对称烯丙基取代反应中用作催化剂；
