本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种凉味剂ws-23的合成方法。
背景技术：
1、凉味剂ws-23，又称为n,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，是一种被广泛应用于食品、饮料和口腔护理产品中的合成凉味剂。它与荷酰胺类凉味剂不同，不具有薄荷的味道，但能在口腔和咽喉部位产生强烈的凉爽感觉，常用于增强产品的口感和消费者的感官体验。
2、目前市场上ws-23的主要工业合成方法(cn101823983a；cn107235855b)是以丙腈为原料，液氨作为溶剂，氨基钠作为碱，2-溴丙烷作为烷基化试剂，制备2,2-异丙基丙腈(dippn)。dippn在多聚磷酸中和碳酸二甲酯反应就可以得到ws-23。该工艺需要低温反应条件以实现氨气的液化，这大大增加了生产成本。另外，多聚磷酸在常温下是十分粘稠的液体，使得加料和后处理比较麻烦。
3、
4、鉴于上述工艺中的问题，现有技术中公开的改进工艺主要包括以下几种：
5、(1)chavakula等人以丙腈为起始原料，用四氢呋喃替代液氨作为溶剂，在接近室温的条件下也顺利实现了dippn的制备(chavakula,r.,mutyala,n.r.and chennupati,s.r.,org.prep.proced.int.,2014,46(3),277-279)。由于丙腈是剧毒化学品，受国家管制，因而来源受限。
6、(2)专利us4230688以2,2-异丙基丙腈(dippn)为起始原料，先水解生成二异丙基丙酸，然后与氯化亚砜反应生成相应的酰氯，最后与甲胺反应制得ws-23。该工艺的缺点是产生的三废多、安全性较差、合成步骤较长、操作复杂，不适合大规模工业生产。
7、(3)中国发明专利cn107954888a公开了一种以乙酰乙酸甲酯为起始原料的合成路线。该路线步骤较长，工艺复杂，例如在将酯基转化为甲基的过程中需要大量的还原剂，经贝克曼重排生成酰胺的步骤会产生大量的强酸性、腐蚀性等副产品，使得该合成路线很难进行产业化。
8、因此，急需一种步骤简短、环境友好、试剂简单的合成ws-23的方法。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种步骤简短、环境友好、试剂简单的合成ws-23的方法。
2、本发明的第一方面，提供了一种制备ws-23的方法，所述方法包括如下反应步骤：
3、(1)在惰性溶剂中，化合物1与化合物2反应，从而形成化合物3；
4、
5、(2)在惰性溶剂中，化合物3与甲基化试剂反应，从而形成中间体dippn
6、
7、(3)在惰性溶剂中，中间体dippn与碳酸二甲酯反应，从而形成ws-23；
8、
9、在另一优选例中，所述方法还包括选自下组的一个或多个特征：
10、在步骤(1)中，所述反应在碱存在下进行，较佳地，所述的碱为氨基钠；
11、在步骤(1)中，所述反应中化合物1和化合物2的摩尔比为1：(0.5～4)；
12、在步骤(1)中，所述惰性溶剂选自下组：thf、2-甲基四氢呋喃，或其组合。
13、在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述反应温度为0-90℃；较佳地为0-40℃。
14、在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述反应时间为1-12h。
15、在另一优选例中，所述的惰性溶剂为氨气饱和的thf。
16、在另一优选例中，所述反应中化合物1与化合物2的摩尔比为1：1-2。
17、在另一优选例中，所述反应中氨基钠与化合物1的摩尔比为1：0.5～2。
18、在另一优选例中，所述反应中氨基钠与化合物1的摩尔比为1：1-2。
19、在另一优选例中，所述步骤(1)中，第一步先将氨基钠溶于惰性溶剂中，得到混合溶液a，第二步再将化合物1和化合物2的混合溶液加入上述混合溶液a中。
20、在另一优选例中，所述步骤(1)中，还包括将混合溶液a加热至15～80℃并保持10～60min后，停止加热，待其自然恢复至15～30℃。
21、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2是冰水浴下加入混合溶液a的。
22、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液是以逐滴加入到混合溶液a的。
23、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液是在1～8h内加入混合溶液a的。
24、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液是分批加入混合溶液a的。
25、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液加入混合溶液a的第一批次的量为1～15％。
26、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的第一批次的加入是在温度5～28℃下完成的，较佳地为20-30℃。
27、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液加入混合溶液a的第二批次的加入是在反应液温度为40～60℃下完成的，较佳地为45-55℃。
28、在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物1和化合物2的混合溶液的第二批次的加入还需要保持反应液外温为5～15℃；较佳地为8-12℃。
29、在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述反应是采用气相色谱法检测反应是否完成。
30、在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述反应还包括从反应混合物中分离得到化合物3。
31、在另一优选例中，所述步骤(1)包括：在室温下，将氨基钠溶于惰性溶剂中，加热至40-60℃并保持20-40分钟，然后恢复至室温，在冰水浴下，将化合物1和化合物2的混合溶液逐滴加入到上述的氨基钠溶液中反应，得到反应产物。
32、在另一优选例中，所述步骤(1)中，包括：在室温下，将氨基钠溶于惰性溶剂中。加热至45-55℃并保持25-35分钟，停止加热，待其自然恢复至室温。在冰水浴下，将化合物1和化合物2的混合溶液逐滴加入到上述的氨基钠溶液中，4-6h内滴加完毕后，继续在室温下反应1-3h。
33、在另一优选例中，所述步骤(1)中，包括：在室温下，将氨基钠溶于thf中。在室温下，将化合物1和化合物2的混合溶液逐滴加入到上述的氨基钠溶液中(滴加不超过8-12％)。将反应液加热至45-55℃，待反应引发后，继续滴加，同时保持外温为8-12℃左右，时间为3-4h。滴加完毕后，继续在室温下反应1-3h。
34、在另一优选例中，所述步骤(1)中，还包括：待反应完全进行后，将反应液冷却到-2-2℃，在55-65min内滴加冰水。滴加完毕后，将反应液在30℃–35℃下搅拌25-35min。将反应液在常压下加热浓缩，除去thf。上层有机相依次用水和8-12％的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物3。
35、在另一优选例中，所述方法还包括下组多组特征：
36、在步骤(2)中，所述惰性溶剂为thf；
37、在步骤(2)中，所述反应在氨基钠存在下进行；
38、在步骤(2)中，所述甲基化试剂选自下组：硫酸二甲酯、对甲基苯磺酸甲酯、碘甲烷；
39、在步骤(2)中，所述反应温度为15-75℃；
40、在步骤(2)中，所述反应时间为1-10h；
41、在步骤(2)中，所述反应中化合物3和甲基化试剂的摩尔比为1：(1～5)。
42、在另一优选例中，所述反应中的甲基化试剂为碘甲烷。
43、在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述反应中化合物3和碘甲烷的摩尔比为1：1-3。
44、在另一优选例中，所述步骤(2)中，第一步先将氨基钠溶于惰性溶剂中得到混合溶液b，第二步再将化合物3和甲基化试剂的混合溶液加入上述混合溶液b中。
45、在另一优选例中，所述步骤(2)中，在室温下将氨基钠溶于惰性溶剂中得到混合溶液b。
46、在另一优选例中，所述步骤(2)中，化合物3和甲基化试剂的混合溶液是在温度为15-75℃下加入混合溶液b的，较佳地，温度为50-60℃；更佳地，温度为20-30℃。
47、在另一优选例中，所述步骤(2)中，化合物3和甲基化试剂的混合溶液是以滴加的方式加入混合溶液b的。
48、在另一优选例中，所述步骤(2)中，化合物3和甲基化试剂的混合溶液逐滴加入混合溶液b的时间为1-3h。
49、在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述反应是采用气相色谱法检测反应是否完成。
50、在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述反应还包括从反应混合物中分离得到中间体dippn。
51、在另一优选例中，所述步骤(2)中包括：在室温下，将氨基钠溶于thf中，然后在20-60℃下，将化合物3和甲基化试剂的混合溶液逐滴加入到上述的氨基钠溶液中；滴加完毕后在50-60℃下得到反应产物。
52、在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述反应包括：在室温下，将氨基钠溶于thf中。在20-60℃下，将化合物3和甲基化试剂的混合溶液逐滴加入到上述的氨基钠溶液中，时间为1-3h。滴加完毕后，继续在50-60℃下反应1-3h。
53、在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述反应还包括：待反应完全进行后，将反应液冷却到-2-2℃，在55-65min内滴加10-20ml的冰水。滴加完毕后，将反应液在30℃–35℃下搅拌25-35min。将反应液在常压下加热浓缩，除去thf，温度不超过90-100℃。上层有机相依次1-10ml水和8-12％的1-10ml食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体dippn。
54、在另一优选例中，所述方法还包括选自下组的一个或多个特征：
55、其中，在步骤(3)中，所述惰性溶剂选自下组：伊顿试剂、多聚磷酸；
56、其中，在步骤(3)中，所述反应温度为100～200℃，较佳地为120～150℃；
57、其中，在步骤(3)中，所述反应时间为2-15h；
58、其中，在步骤(3)中，所述反应中dippn和碳酸二甲酯的摩尔比为1：(0.1～2)；较佳地，为1：(0.4～1.5)；更佳地，为1：(0.8-1.2)。
59、在另一优选例中，所述的惰性溶剂为伊顿试剂。
60、在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述反应中反应温度为130-140℃。
61、在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述反应中反应时间为5-10h。
62、在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述反应是采用气相色谱法检测反应是否完成。
63、在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述反应还包括从反应混合物中分离得到ws-23。
64、在另一优选例中，所述步骤(3)中，包括：将dippn和碳酸二甲酯溶于伊顿试剂，将反应混合溶液放置于130-140℃油浴下加热搅拌约5-10h。
65、在另一优选例中，所述步骤(3)中，还包括：反应完成后，将反应液冷却，用去离子水稀释,冰水浴冷却，过滤，得到ws-23粗品。将该粗品用正庚烷重结晶，得到ws-23纯品。
66、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
1.一种制备ws-23的方法，其特征在于，所述方法包括如下反应步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括选自下组的一个或多个特征：
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反应温度为0-90℃；较佳地为0-40℃。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的惰性溶剂为氨气饱和的thf。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，第一步先将氨基钠溶于惰性溶剂中，得到混合溶液a，第二步再将化合物1和化合物2的混合溶液加入上述混合溶液a中。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，还包括将混合溶液a加热至15～80℃并保持10～60min后，停止加热，待其自然恢复至15～30℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括选自下组的一个或多个特征：
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述反应中的甲基化试剂为碘甲烷。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括选自下组的一个或多个特征：
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的惰性溶剂为伊顿试剂。
