本发明涉及一种合成奥卡西平关键中间体的方法。
背景技术：
1、奥卡西平(oxcarbazepine，ocbz)，化学名10,11-二氢-10-氧代-5h-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺，是卡马西平的10-酮基衍生物，由于其易吸收、低毒性，无肝酶诱导作用，适合作为一线抗癫痫药物，被世界各国癫痫患者广泛使用。同时，奥卡西平还可以用于治疗三叉神经痛、中枢神经性尿毒症、帕金森疾病等。
2、目前奥卡西平的合成路线，可依照其起始原料主要分为四类：亚氨基二苄法、亚氨基芪法、卡马西平法和10-甲氧基亚氨基芪法，各个方法均具有显著的优缺点，其中研究较多且相对成熟的合成路线主要以亚氨基二苄为原料，经n-氯甲酰化、苄位溴代、消除得烯、烯与液溴加成得二溴化物、二溴化物在甲醇钠甲醇溶液中经消除串联醇解制得烯醚、烯醚再n-氯甲酰化、氨解、最后烯醚经酸催化醚键断裂重排为目标产物奥卡西平，总体该工艺路线步骤长，反应涉及两次溴化，其中二溴化物在甲醇钠甲醇溶液中消除串联醇解步骤存在反应活性低、耗时长、收率不高的问题，同时在此步骤中易脱除氯甲酰基，需要在后继步骤中重新引入氯甲酰基，原子利用率低，工艺存在较明显缺陷，具体反应式如下：
3、
4、此前有两篇专利文献报道以5-氰基-10,11-二氢-5h-二苯基[b,f]氮杂卓为原料经四步反应合成奥卡西平(美国专利us 6384217及中国专利200810062785.x)，美国专利us6384217以nbs为溴代试剂经苄位溴代、碱性水解、次氯酸钙/tempo体系氧化、硫酸催化氰基水解制得目标产物，中国专利200810062785.x同样以5-氰基-10,11-二氢-5h-二苯基[b,f]氮杂卓为原料，以液溴为溴代试剂苄位溴代、碱性水解、次氯酸钙/tempo体系氧化、碱性双氧水体系实现氰基水解制得目标产物。在上述两个专利路线中，均采用苄溴中间体的直接碱性水解步骤制备羟基化合物，经研究发现此步骤存在严重的消除副反应，在生成羟基化合物同时会大量生成消除副产物烯，在增加反应后处理难度的同时大大降低反应收率增加合成成本。在醇氧化制备羰基化合物步骤中，均采用次氯酸钠/tempo作为氧化体系氧化羟基化合物制得羰基化合物，成本相对较高且存在一定的安全风险。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的、更廉价可行的合成奥卡西平关键中间体以及奥卡西平的方法。本发明所提供的奥卡西平关键中间体以及奥卡西平的制备方法，方法包括以下步骤：
2、(1)以化合物1(5-氰基-10，11-二氢-5h-二苯基[b,f]氮杂卓)为起始原料，以nbs为溴代试剂、以bpo为引发剂，经苄位溴化得到单溴化物即化合物2；
3、(2)以化合物2为原料，在碱存在下以醋酸为溶剂经醋酸解制得化合物3；
4、(3)以化合物3为原料，在碱作用下水解得化合物4；
5、(4)以化合物4为原料，以氧气为氧源经铜催化氧化制得羰基化合物5，化合物5即为奥卡西平关键中间体；
6、(5)以化合物5为原料，以硫酸为催化剂经酸性水解制得目标化合物6奥卡西平，反应式如下：
7、
8、进一步地，在步骤(1)中，以5-氰基-10,11-二氢-5h-二苯基[b,f]氮杂卓为起始原料，经苄基位溴代合成化合物2的具体过程为：以化合物1为起始原料，化合物1摩尔用量为1eq.计，以1.0～1.1eq.nbs为溴代试剂，以0.02～0.1eq.bpo为引发剂，在四氯化碳溶剂中反应实现苄基位溴代得化合物2。
9、进一步地，所述以化合物1为起始原料合成化合物2的反应，反应温度为55～65℃，直至监测至反应完全；反应结束后还包括以下后处理步骤：降温，过滤，滤液经减压浓缩，浓缩剩余物经丙酮重结晶，过滤收集固体即得化合物2。
10、进一步地，在步骤(2)中，化合物3的合成是以化合物2为起始物，以醋酸为溶剂在碱存在下经醋酸解得化合物3；碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾的一种或是两种以上以任意比混合，碱与化合物2的摩尓比为1.0:1～2.0:1。
11、进一步地，所述醋酸解反应是在室温下搅拌至反应完全，反应结束后经减压回收醋酸溶剂，残余液直接用于下一步反应。
12、进一步地，在步骤(3)中，化合物4的合成是在碱存在下经水解得到，碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾的一种或是两种以上以任意比混合，水解反应的反应溶剂是有机溶剂-水混合溶剂，有机溶剂为与水互溶的低沸点溶剂如乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮等中的至少一种，有机溶剂与水的体积比可以是1:0.5～2，水解反应中的碱与上一步原料化合物2的摩尓比为1.0:1～3.0:1，水解反应的温度范围为20～80℃。
13、进一步地，化合物4的合成以化合物2为起始原料经醋酸解反应制备化合物3，化合物3无需提纯，在醋酸解反应完全后经减压回收溶剂后直接加水及补加碱经水解反应得化合物4。
14、进一步地，在步骤(4)中，化合物5的合成以合成的化合物4为起始原料，在铜盐配体和反应溶剂存在作用下，以氧气为氧源经铜盐催化氧化制得化合物5；铜盐选自醋酸铜、硫酸铜、六氟磷酸铜、三氟乙酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、氧化铜的一种或是两种以上以任意比混合，铜盐的用量是化合物4摩尔量的1％～20％，优选为2.5％～10％。铜盐配体选自双氮配体，即为啡啰啉、乙二胺、n,n’-二叔丁基乙二胺、n,n’-二甲基乙二胺、n,n,n’,n’-四甲基乙二胺、联吡啶、联吡啶衍生物、环己二胺及环己二胺衍生物中的至少一种，铜盐配体的用量是铜盐摩尔量的100％～200％；反应溶剂为常用溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、环己烷、乙酸乙酯中的至少一种，反应温度是20～150℃，优选为20～80℃。
15、进一步地，化合物5的合成是在dmap存在条件下进行，dmap的用量是化合物4摩尔量的10-20％。
16、进一步地，合成化合物5的反应结束后还包括以下后处理步骤：过滤，滤液经0.5～2n盐酸及水洗涤，干燥，浓缩，残余液经氯仿溶剂重结晶，过滤收集固体产物即得化合物5。
17、进一步地，在步骤(5)中，化合物6的合成以合成的化合物5为起始原料，在醋酸溶液中以硫酸作催化剂经酸催化水解制得目标产物化合物6奥卡西平。化合物6的合成反应结束后还包括以下后处理步骤：反应液倒入到冰水中，充分搅拌，过滤，滤饼用冰水充分洗涤，干燥，得固体产物即化合物6。
18、本发明取得的有益效果是：
19、(1)试剂价廉易得；
20、(2)各步反应条件温和，后处理简单；
21、(3)总收率高，在生产成本上具有明显优势。
22、本发明的合成工艺与上述工艺的显著差异及优势在于：①苄溴中间体先经醋酸解再经稀碱水解制备羟基化合物，可以显著抑制消除副反应，能以近乎100％的反应选择性实现溴代物到羟基化物的有效转化，②在羟基化合物氧化制酮步骤中，以氧气为氧源经铜催化氧化代替次氯酸钠tempo体系，反应清洁高效，在合成成本上具有较大优势。
1.一种合成奥卡西平关键中间体的方法，其特征在于以化合物2为原料经醋酸解得到化合物3，再串联水解得羟基化物即化合物4，羟基化物经铜催化空气氧化得到羰基化物即化合物5，即得奥卡西平关键中间体，其反应式如下：
2.如权利要求1所述的一种合成奥卡西平关键中间体的方法，其特征在于，所述化合物2的合成是以n-氰基-10,11-二氢-5h-二苯基[b,f]氮杂卓即化合物1为起始原料，经苄位溴化得到单溴化物即化合物2，具体过程为：以化合物1为起始原料，化合物1摩尔用量为1eq.计，以1.0～1.1eq.nbs为溴代试剂，以0.02～0.1eq.bpo为引发剂，在四氯化碳溶剂中反应实现苄基位溴代得化合物2。
3.如权利要求2所述的一种合成奥卡西平关键中间体的方法，其特征在于，所述以化合物1为起始原料合成化合物2的反应，反应温度为55～65℃，直至监测至反应完全；反应结束后还包括以下后处理步骤：降温，过滤，滤液经减压浓缩，浓缩剩余物经丙酮重结晶，过滤收集固体即得化合物2。
4.如权利要求1所述的一种合成奥卡西平关键中间体的方法，其特征在于，化合物3的合成是以化合物2为起始物，以醋酸为溶剂在碱存在下经醋酸解得化合物3；碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾的一种或是两种以上以任意比混合，碱与化合物2的摩尓比为1.0:1～2.0:1。
5.如权利要求1所述的一种合成奥卡西平关键中间体的方法，其特征在于，化合物4的合成是在碱存在下经水解得到，碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾的一种或是两种以上以任意比混合，水解反应的反应溶剂是有机溶剂-水混合溶剂，有机溶剂为与水互溶的低沸点溶剂，水解反应中的碱与上一步原料化合物2的摩尓比为1.0:1～3.0:1，水解反应的温度范围为20～80℃。
6.如权利要求5所述的一种合成奥卡西平关键中间体的方法，其特征在于，化合物4的合成以化合物2为起始原料经醋酸解反应制备化合物3，化合物3无需提纯，在醋酸解反应完全后经减压回收溶剂后直接加水及补加碱经水解反应得化合物4；
7.如权利要求1所述的一种合成奥卡西平关键中间体的方法，其特征在于，化合物5的合成以合成的化合物4为起始原料，在铜盐配体和反应溶剂存在作用下，以氧气为氧源经铜盐催化氧化制得化合物5；铜盐选自醋酸铜、硫酸铜、六氟磷酸铜、三氟乙酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、氧化铜的一种或是两种以上以任意比混合，铜盐的用量是化合物4摩尔量的1％～20％，优选为2.5％～10％；
8.如权利要求1所述的一种合成奥卡西平关键中间体的方法，其特征在于，化合物5的合成是在dmap存在条件下进行，dmap的用量是化合物4摩尔量的10-20％；合成化合物5的反应结束后还包括以下后处理步骤：过滤，滤液经0.5～2n盐酸及水洗涤，干燥，浓缩，残余液经氯仿溶剂重结晶，过滤收集固体产物即得化合物5。
9.如权利要求1所述的一种合成奥卡西平关键中间体的方法，其特征在于，还包括奥卡西平的合成步骤，所述奥卡西平即1o-氧杂-10,11-二氢-5h-二苯基[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，其合成是以合成的化合物5为起始原料，在醋酸溶液中以硫酸作催化剂经酸催化水解制得目标产物化合物6奥卡西平，反应式如下：
10.如权利要求9所述的一种合成奥卡西平关键中间体的方法，其特征在于，化合物6的合成反应结束后还包括以下后处理步骤：反应液倒入到冰水中，充分搅拌，过滤，滤饼用冰水充分洗涤，干燥，得固体产物即化合物6。
