本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种罗替高汀新晶型k及其制备方法。
背景技术：
1、罗替高汀(rotigotine)，化学名为(s)-5,6,7,8-四氢-6-(丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基)-1-萘酚，是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森症和不宁腿综合征。该药物由德国schwarz公司研发，2006年在欧盟上市，2007年在美国上市，2018年在中国上市。该药物首关效应明显，因此原研公司将其剂型开发为透皮贴。
2、2008年，由于商业化贴片内不可控的出现雪花状晶体，引起了生物利用度的差异。该缺陷导致罗替高汀透皮贴被大量召回，应用前景中断。后被证明该缺陷是由晶型转变导致：原药用晶型为晶型i，不可控的晶体析出为药用晶型转晶为晶型ii。
3、目前已知的罗替高汀晶型只有晶型i和晶型ii两种：专利wo2009063170及专利wo2008146284分别保护了晶型i及晶型i的制备方法；专利wo2009068520/cn101970422保护了晶型ii及其制备方法，并明确指出，晶型ii的热力学稳定性明显高于晶型i，其在乙醇中的溶解度仅为晶型i的1/8～1/5，因此晶型ii的产生往往会导致释放效率降低，难以符合药用需求。
4、目前解决罗替高汀释放问题的途径主要有以下几种：(1)通过冷链制造、分销、储存等全程冷冻来抑制转晶，在使用前临时加热贴片；但会极大提高生产、运输、使用成本，且低温仅能减缓转晶，而不能抑制转晶，产品保质期短。(2)加入抑晶剂，如专利wo2011076879及专利cn110198715等；但抑晶剂往往会降低渗透率，无法解决释放效率的问题。(3)直接利用晶型ii制备透皮贴，如专利cn110200950所述；但需提高制剂中药物浓度，导致成本上升。(4)将罗替高汀制成有机酸盐，如专利cn110638792所述；但有机酸盐在体内的释放与吸收将与游离碱具有明显差异，难以实现控释，且用药安全性也需要新的临床研究证明。(5)将剂型改为注射剂，如专利cn116036025所述的缓释注射微球，专利cn117105906所述的前药衍生物，专利cn105963253所述的混悬型注射剂等；但注射方式用药安全性明显低于透皮贴，且会极大降低患者用药依从性。
5、可见，目前罗替高汀的两种晶型均存在明显不足：晶型i的稳定性差易转晶，晶型ii的释放缓慢。因此，研发一种晶型稳定且释放速度相对较快的新晶型具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种晶型稳定且释放速度相对较快的罗替高汀新晶型k及其制备方法。
2、本发明的目的通过下述技术方案实现：
3、一种罗替高汀新晶型k，其x射线粉末衍射图在2θ±0.2°具有以下特征峰：7.93、10.62、12.08、12.97、13.69、14.05、15.85、16.76、17.16、18.47、19.02、19.66、20.44、21.34。更为具体的粉末衍射特征如下:
4、
5、所述罗替高汀新晶型k，差示扫描量热分析(dsc)显示其在100～180℃之间只有一个吸热峰，其吸热峰顶值为97±3℃。
6、所述罗替高汀新晶型k，热失重(tga)分析显示该晶型是未溶剂化的，不含有结晶水或结晶溶剂。
7、所述罗替高汀新晶型k的制备方法，是以任意晶型的罗替高汀为原料，经过溶解、过滤、磁处理析晶后，得到罗替高汀新晶型k。
8、上述罗替高汀新晶型k的制备方法，具体包括下述步骤：
9、(1)对溶剂进行磁处理：向反应釜中投入溶剂，开动搅拌，在反应釜外侧通过稀土永磁体施加磁场，磁场方向与液体流场方向正交；
10、(2)将任意晶型的罗替高汀投入到磁处理后的溶剂中，升温至40～55℃，搅拌溶解30分钟至平衡，然后过滤，收集滤液于反应釜中；
11、(3)在磁场作用下继续搅拌滤液，并降温至20～30℃；
12、(4)析出晶体后恒温养晶2～4h；
13、(5)继续降温至0～5℃，并于降温终点恒温养晶1～2h后，滤出固体，即为罗替高汀晶型k。
14、步骤(1)中，磁场的强度为0.2～0.7t，磁处理时间为3～10h。
15、步骤(1)中，所述溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂、或醇类/酮类溶剂与水的混合溶剂；优选为乙醇、异丙醇、丙酮。
16、步骤(2)中，所述任意晶型的罗替高汀为晶型i或晶型ii。
17、步骤(3)中，所述降温的速度为0.1～0.2℃/min。
18、步骤(5)中，所述降温的速度为0.1～0.3℃/min。
19、本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
20、(1)本发明提供的罗替高汀晶型k具有稳定性佳、不易转晶、溶解度相对较高的优点。一方面，稳定性实验结果表明其在常规储存条件下不会发生转晶，也不会发生与其他晶型的单变或互变现象；另一方面，其在乙醇中的溶解度与与晶型i相当，表明其释放能力与现有制剂晶型一致。因此，本发明的新晶型可以有效解决现有技术的不足，具有极高的应用价值。
21、(2)本发明通过特定范围的外加磁场强度、外加磁场磁化时间及降温速度，获得新晶型k。参数若在范围以外，都可能会导致产生其他晶型。
22、(3)本发明的制备方式简单，易于工业化生产，溶剂体系绿色环保。
1.一种罗替高汀新晶型k，其特征在于：其x射线粉末衍射图如图1所示，在2θ±0.2°具有以下特征峰：7.93、10.62、12.08、12.97、13.69、14.05、15.85、16.76、17.16、18.47、19.02、19.66、20.44、21.34。
2.根据权利要求1所述的罗替高汀新晶型k，其特征在于：其差示扫描量热图如图2所示，在100～180℃之间只有一个吸热峰，其吸热峰顶值为97±3℃。
3.根据权利要求1所述的罗替高汀新晶型k，其特征在于：其热失重图如图3所示，其晶型是未溶剂化的，不含有结晶水或结晶溶剂。
4.一种权利要求1-3中任一项所述的罗替高汀新晶型k的制备方法，其特征在于：是以任意晶型的罗替高汀为原料，经过溶解、过滤、磁处理析晶后，得到罗替高汀新晶型k。
5.根据权利要求4所述的罗替高汀新晶型k的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
6.根据权利要求4所述的罗替高汀新晶型k的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，磁场的强度为0.2～0.7t，磁处理时间为3～10h。
7.根据权利要求4所述的罗替高汀新晶型k的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂、或醇类/酮类溶剂与水的混合溶剂。
8.根据权利要求4所述的罗替高汀新晶型k的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述任意晶型的罗替高汀为晶型i或晶型ii。
9.根据权利要求4所述的罗替高汀新晶型k的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述降温的速度为0.1～0.2℃/min。
10.根据权利要求4所述的罗替高汀新晶型k的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述降温的速度为0.1～0.3℃/min。
