背景技术：
1、中轴型脊柱关节炎(axspa)包括一系列炎症性累及中轴骨骼。根据国际脊柱关节炎评估协会(asas)的axspa标准，该疾病可通过放射学表现进一步分为2类：强直性脊柱炎(as)和“早期”形式的中轴型spa，称为非放射学中轴型脊柱关节炎(nr-axspa)。nr-axspa和as患者具有共同的流行病学、遗传和临床疾病特征，包括疾病活动性和对治疗的相似应答。参见例如，poddubnyy和sieper，《风湿病学时论(curr opin rheumatol.)》(2014)26:377-383。
2、根据国际治疗建议，非甾体抗炎药(nsaid)是axspa的一线治疗。参见，例如，vander heijde d等人，《风湿病学年鉴(ann rheum dis.)》(2017)76:978-991；ward等人，《关节炎和风湿病(arthritis rheumatol.)》(2016)68:282-298。在最多四个星期内服用两种非甾体抗炎药失败后，生物疾病改善抗风湿药(bdmard)是下一个推荐的治疗选择。在axspa，传统的合成的改善疾病的抗风湿药(csdmard)和长期使用皮质类固醇无效，因此不推荐用于治疗中轴症状。参见，例如，van derheijde d等人，《风湿病学年鉴(annrheumdis.)》(2017)76:978-991。此外，只有大约45％至50％的患者表现出国际脊柱关节炎评估协会40(asas40)应答，并且只有大约15％至20％在未接受过生物治疗的患者中达到缓解状态，而对bdmard应答不足的axspa患者的应答率甚至更低。参见，例如，sieper和poddubnyy，《柳叶刀杂志(lancet)(2017)390:73-84；sieper等人，《风湿病学年鉴》(2017)76:571-592；rudwaleit等人，《关节炎研究与治疗(arthritis res ther.)》(2010)12:r117；deodhar等人，《关节炎风湿病》(2019)71:599-611。迄今为止，除nsaid外，尚无口服靶向疗法获批用于治疗强直性脊柱炎(as)或非放射学axspa。
3、银屑病关节炎(psa)是一种慢性全身性炎症性疾病，属于脊柱关节炎(spa)的一种亚型，其特征是关节炎和银屑病相关。psa的病程通常以发作和缓解为特征。如果不加以治疗，psa患者可能会出现持续性炎症、进行性关节损伤、残疾和预期寿命缩短。肌肉骨骼症状的初始治疗由非甾体抗炎药(nsaid)和局部皮质类固醇注射组成，而外用疗法则用于银屑病的初始治疗。对于这些措施缺乏疗效或毒性的受试者，建议对应答不足的受试者使用非生物疾病改善抗风湿药(非生物dmard)(例如，甲氨蝶呤[mtx]、来氟米特[lef]、柳氮磺胺吡啶[ssz])和环孢素a进行系统治疗，然后进行抗肿瘤坏死因子(tnf)治疗。其它生物疗法(例如，il-12/23或il-17抑制剂)也被推荐作为选定psa受试者的抗tnf抑制剂的替代品。参见，例如，gossec等人，《风湿病学年鉴》(2016)75:499-510；coates等人，《关节炎风湿病》(2016)68:1060-71。然而，尽管目前可用的生物制剂取得了有益的结果，但大约40％的患者在美国风湿病学会(acr)评分中没有至少20％的改善，并且只有58％至61％的psa患者在接受治疗1年后能够达到临床缓解，只有大约43％的患者达到至少1年的持续缓解。参见，例如，gossec等人，《风湿病学年鉴》(2016)75:499-510；alamanos等人，《风湿病学杂志(jrheumatol.)》(2003)30:2641-2644；savolainen等人，《风湿病学杂志》(2003)30:2460-8；sandborn，《消化疾病(dig dis.)》(2010)28:536-42；sabre等人，《关节炎研究与治疗(arthritis res therapy)》(2010)12:r94；perrotta等人，《风湿病学杂志》(2016)43:350-5。
4、因此，对于治疗非放射学中轴型脊柱关节炎(nr-axspa)、强直性脊柱炎(as)、银屑病关节炎(psa)和银屑病(pso)(包括作为psa皮肤体征的pso)的其它治疗选择，仍然存在明确的医疗需求。
技术实现思路
1、本公开解决了上述需求并提供了用于治疗中轴型脊柱关节炎(axspa)，包括非放射学axspa(nr-axspa)和强直性脊柱炎(as)的方法，以及用于治疗银屑病关节炎(psa)和银屑病(pso)，包括作为psa皮肤体征的pso的方法。
2、以下列举的实施例1至77阐述了如本文所述的方法的某些方面。
3、实施例1：在某些方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性强直性脊柱炎(as)的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少14周，其量足以递送15mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用第一剂后的14周内达到国际脊柱关节炎评估协会40(asas40)应答。
4、实施例2：根据实施例1所述的方法，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到asas40应答。在实施例1所述的方法的某些实施例中，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中统计学显着的所述受试者群体在施用所述第一剂后的14周内达到asas40应答。
5、实施例3：根据实施例1或2所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活动性as的所述受试者或多名受试者在施用所述第一剂后的14周内进一步达到选自由以下组成的组的至少一个结果：
6、a.强直性脊柱炎疾病活动性评分(asdas)较基线有所改善；
7、b.脊柱的磁共振成像(mri)加拿大脊柱关节炎研究协会(sparcc)评分(mri-spinesparcc)较基线有所改善；
8、c.asas部分缓解(pr)；
9、d.巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数50(bathankylosing spondylitis diseaseactivity index 50，basdai50)应答；
10、e.巴氏强直性脊柱炎功能指数(bath ankylosing spondylitis functionalindex，basfi)较基线有所改善；
11、f.asdas低疾病活动性(lda)；
12、g.asdas非活动性疾病(id)；
13、h.asdas重大改善(mi)；和
14、i.asdas临床重要改善(cii)。
15、在实施例1或2的方法的某些实施例中，当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到这些结果中的至少一个。在实施例1或2的方法的其它实施例中，当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用第一剂后的14周内达到至少一个结果。
16、实施例4：根据实施例3所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活动性as的所述受试者或多名受试者在施用第一剂后的14周内进一步达到每个结果。
17、实施例5：根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述受试者或多名受试者在基线时满足1984年修订的强直性脊柱炎纽约标准。
18、实施例6：根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述受试者或多名受试者在基线时满足2009年asas分类标准。
19、实施例7：根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名受试者或多名受试者在基线时满足选自由以下组成的组的至少一个标准：
20、a.巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数(basdai)评分≥4；
21、b.强直性脊柱炎疾病活动性评分(asdas)≥2.1；以及
22、c.患者对总背痛的评估(总背痛评分)≥4，基于0至10数字评定量表。
23、实施例8：根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时未接受过生物疾病改善抗风湿药(bdmard)。
24、实施例9：根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时对生物疾病改善抗风湿药(bdmard)应答不足或不耐受。
25、实施例10：根据实施例9所述的方法，其中在施用所述第一剂之前，所述治疗群体中的所述一名或多名受试者已经施用一种bdmard，并且由于不耐受或缺乏疗效而停止使用bdmard。
26、实施例11：根据实施例10所述的方法，其中所述bdmard是肿瘤坏死因子(tnf)抑制剂或白细胞介素(il)-17抑制剂。
27、实施例12：根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时对至少两种nsaid应答不足或不耐受、对nsaids不耐受和/或对nsaid有禁忌症。
28、实施例13：在其它方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性非放射学中轴型脊柱关节炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少14周，其量足以递送15mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用第一剂后的14周内达到asas40应答。在某些实施例中，当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到asas40应答。在某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用所述第一剂后的14周内达到asas40应答。
29、实施例14：在其它方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性非放射学中轴型脊柱关节炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少52周，其量足以递送15mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用所述第一剂后的52周内达到asas40应答。在某些实施例中，当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的52周内达到asas40应答。在某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用第一剂后的52周内达到asas40应答。
30、实施例15：根据实施例13或14所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足2009年asas中轴型脊柱关节炎分类标准，但不满足1984年修订的强直性脊柱炎纽约标准的放射学标准。
31、实施例16：根据实施例13或14所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足选自由以下组成的组的至少一个标准：
32、a.巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数(basdai)评分≥4；
33、b.强直性脊柱炎疾病活动性评分(asdas)≥2.1；
34、c.患者对总背痛的评估(总背痛评分)≥4，基于0至10数字评定量表；以及
35、d.炎症活动的客观征像，选自由以下组成的组：
36、i.骶髂(si)关节mri上活动性炎症的客观征象，和
37、ii.高敏c反应蛋白>正常上限(uln)。
38、实施例17：根据实施例13至16中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时未接受过bdmard。
39、实施例18：根据实施例13至16中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时对bdmard应答不足或不耐受。
40、实施例19：根据实施例18所述的方法，其中在施用所述第一剂之前，所述治疗群体中的所述一名或多名受试者已经施用一种bdmard，并且由于不耐受或缺乏疗效而停用所述bdmard。
41、实施例20：根据实施例19所述的方法，其中所述bdmard是肿瘤坏死因子(tnf)抑制剂或白细胞介素(il)-17抑制剂。
42、实施例21：根据实施例13至20中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时对至少2种nsaid应答不足或不耐受、对nsaids具有不耐受和/或对nsaid有禁忌症。
43、实施例22：根据实施例13至21中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的14周内达到选自由以下组成的组的至少一个额外结果：
44、a.强直性脊柱炎疾病活动性评分(asdas)较基线有所改善；
45、b.si关节的磁共振成像(mri)加拿大脊柱关节炎研究协会(sparcc)评分(mri-si关节sparcc)较基线有所改善；
46、c.asas部分缓解(pr)；
47、d.巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数(basdai)50应答；
48、e.巴氏强直性脊柱炎功能指数(bath ankylosing spondylitis functionalindex，basfi)较基线有所改善；
49、f.强直性脊柱炎生活质量(asqol)较基线有所改善；
50、g.asas健康指数(hi)较基线有所改善；
51、h.马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点炎评分(maastricht ankylosingspondylitis enthesitis score，mases)较基线有所改善；以及
52、i.线性巴氏强直性脊柱炎计量指数(basmilin)较基线有所改善。
53、在实施例13至21中任一项所述的方法的某些实施例中，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到至少一个结果。在实施例13至21中任一项所述的方法的某些实施例中，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用第一剂后的14周内达到至少一个结果。
54、实施例23：在其它方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性银屑病关节炎(psa)的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少12周，其量足以递送15mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用所述第一剂后的12周内达到美国风湿病学会20％(acr20)应答。
55、实施例24：在又其它方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性银屑病关节炎(psa)的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少12周，其量足以递送30mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用所述第一剂后的12周内达到美国风湿病学会20％(acr20)应答。
56、实施例25：根据实施例23或24所述的方法，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的12周内达到acr20应答。在实施例23或24所述的方法的其它实施例中，当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用所述第一剂后的12周内达到acr20应答。
57、实施例26：根据实施例23至25中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活动性psa的所述一名或多名受试者进一步达到选自由以下组成的组的至少一个结果：
58、a.在施用所述第一剂后的12周内，健康评估问卷残疾指数(haq-di)较基线有所改善；
59、b.在施用所述第一剂后的16周内，银屑病静态研究者总体评估(staticinvestigatorglobalassessment，siga)达到0或1，且较基线改善至少2分(对于基线siga≥2的受试者)；
60、c.在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(psoriasisareaseverityindex，pasi)75应答(对于基线时bsa≥3％的银屑病受试者)；
61、d.在施用所述第一剂后的24周内sharp/van derheijde评分(shs)较基线有所改善；
62、e.在施用所述第一剂后的24周内达到最小疾病活动性(mda)；
63、f.在施用所述第一剂后的24周内，利兹附着点炎指数(leeds enthesitis index，lei)较基线有所改善，优选地其中所述改善是在施用所述第一剂后的24周内附着点炎消退(lei＝0)(对于基线存在附着点炎(lei>0)的受试者)；
64、g.在施用所述第一剂后的12周内达到acr 20应答(乌帕替尼与阿达木单抗(adalimumab)相比的非劣效性)；
65、h.在施用所述第一剂后的12周内，36项简表健康调查(sf-36)较基线有所改善；以及
66、i.在施用所述第一剂后的12周内，慢性病治疗疲劳功能评估(facit-f)问卷较基线有所改善。
67、在某些实施例中，其中当根据实施例23至25所述的方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到至少一个结果。在其它实施例中，其中当根据实施例23至25所述的方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用所述第一剂后的14周内达到至少一个结果。
68、实施例27：根据实施例26所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活动性psa的所述一名或多名受试者进一步达到每个结果。
69、实施例28：根据实施例23至27中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中在基线时患有活动性psa的所述一名或多名受试者进一步达到选自由以下组成的组的至少一个结果：
70、a.在施用所述第一剂后的12周内，acr 20应答并优于阿达木单抗(每隔一周40mg)；以及
71、b.在施用所述第一剂后的24周内，利兹指趾炎指数(leeds dactylitis index，ldi)较基线有所改善，优选地其中所述改善是在施用所述第一剂后的24周内指趾炎消退(ldi＝0)(对于基线存在指趾炎(ldi>0)的受试者)。
72、在实施例28的某些实施例中，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到至少一个结果。在实施例28的其它实施例中，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用第一剂后的14周内达到至少一个结果。
73、实施例29：根据实施例28所述的方法，其中所述治疗群体中患有活动性psa的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的12周内进一步达到acr 20应答并优于阿达木单抗(每隔一周40mg)。在实施例29的某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用第一剂后的12周内达到acr20应答并优于阿达木单抗。在实施例29的某些实施例中，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的12周内达到acr20应答并优于阿达木单抗。
74、实施例30：根据实施例29所述的方法，其中所述治疗群体中患有活动性psa的所述一名或多名受试者每天一次口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少12周，其量足以递送30mg的乌帕替尼游离碱当量。
75、实施例31：根据实施例23至30中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的12周内达到acr 50％应答(acr50)。在实施例31的某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用所述第一剂后的12周内达到acr50应答。在实施例31的某些实施例中，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的受试者在施用所述第一剂后的12周内达到acr50应答。
76、实施例32：根据实施例23至30中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的12周内达到acr 70％应答(acr70)。在实施例32的某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用所述第一剂后的12周内达到acr70应答。在实施例32的某些实施例中，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的12周内达到acr70应答。
77、实施例33：根据实施例23至32中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足银屑病关节炎分类标准(caspar)的标准。
78、实施例34：根据实施例23至33中任一项的权利要求所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时具有选自由≥3个压痛关节(基于68个关节计数)和≥3个肿胀关节(基于66个关节计数)组成的组的至少一个标准。
79、实施例35：根据实施例34所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时具有≥5个压痛关节(基于68个关节计数)和≥5个肿胀关节(基于66个关节计数)。
80、实施例36：根据实施例23至35中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时具有选自由以下组成的组的至少一个标准：如通过中央成像检查确定的≥1个x光片侵蚀，和hs-crp>实验室定义的正常上限(uln)。
81、实施例37：根据实施例23至36中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者具有活动性斑块状银屑病的诊断，或所述受试者在基线时具有斑块状银屑病的记录病史。
82、实施例38：根据实施例23至36中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时对至少一种生物疾病改善抗风湿药(bdmard)应答不足或不耐受。
83、实施例39：根据实施例38所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂之前已经停止了所有bdmard。
84、实施例40：根据实施例23至36中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时对先前或同时使用至少一种非生物dmard的治疗应答不足或不耐受，或对非生物dmard不耐受或有禁忌症。
85、实施例41：根据实施例23至40中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时具有中度至重度活动性银屑病关节炎。
86、实施例42：在其它方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性银屑病的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少16周，其量足以递送15mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(pasi)75应答。
87、实施例43：在其它方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性银屑病的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少16周，其量足以递送30mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(pasi)75应答。
88、实施例44：根据实施例42或43所述的方法，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中的一部分受试者在施用第一剂后的16周内达到pasi 75应答。在实施例44的某些实施例中，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的16周内达到pasi 75应答。在实施例44的其它实施例中，所述治疗群体中统计学显着的所述受试者群体在施用第一剂后的16周内达到pasi 75应答。
89、实施例45：根据实施例1至44或46至77中任一项所述的方法，其中所述受试者是成年受试者，或所述治疗群体中的所述受试者是成年受试者。
90、实施例46：根据实施例1至12中任一项所述的方法，其中在第14周后通过继续施用每日剂量来维持或改善所述asas40应答。在一个方面，所述asas40应答被维持或改善直至第64周(包括第64周)。
91、实施例47：根据实施例1至12中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的2周内进一步达到asas40。
92、实施例48：根据实施例1至12中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的2周内进一步达到asas40，并且其中在第14周后通过继续施用每日剂量来维持或改善所述asas40。
93、实施例49：在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性强直性脊柱炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少14周，其量足以递送15mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到asas部分缓解(pr)、asdas低疾病活动性(lda)、asdas非活动性疾病(id)、asdas重大改善(mi)和/或asdas临床重要改善(cii)。
94、实施例50：根据实施例49所述的方法，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中的一部分受试者在施用所述第一剂后的14周内达到asas部分缓解(pr)、asdas低疾病活动性(lda)、asdas非活动性疾病(id)、asdas重大改善(mi)和/或asdas临床重要改善(cii)。在实施例50的某些实施例中，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到asas部分缓解(pr)、asdas低疾病活动性(lda)、asdas非活动性疾病(id)、asdas重大改善(mi)和/或asdas临床重要改善(cii)。在实施例50的某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用所述第一剂后的14周内达到asas部分缓解(pr)、asdas低疾病活动性(lda)、asdas非活动性疾病(id)、asdas重大改善(mi)和/或asdas临床重要改善(cii)。
95、实施例51：根据实施例49或50所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的14周内进一步达到每个结果。
96、实施例52：根据实施例49至51中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足1984年修订的强直性脊柱炎纽约标准。
97、实施例53：根据实施例49至51中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足2009年asas分类标准。
98、实施例54：根据实施例49至53中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足选自由以下组成的组的至少一个标准：
99、a.巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数(basdai)评分≥4；
100、b.强直性脊柱炎疾病活动性评分(asdas)≥2.1；以及
101、c.患者对总背痛的评估(总背痛评分)≥4，基于0至10数字评定量表。
102、实施例55：根据实施例49至54中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时未接受过生物疾病改善抗风湿药(bdmard)。
103、实施例56：根据实施例49至55中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时对生物疾病改善抗风湿药(bdmard)应答不足或不耐受。
104、实施例57：根据实施例56所述的方法，其中在施用所述第一剂之前，所述群体中的所述一名或多名受试者已经施用一剂bdmard，并且由于不耐受或缺乏疗效而停用所述bdmard。
105、实施例58：根据实施例57所述的方法，其中所述bdmard是肿瘤坏死因子(tnf)抑制剂或白细胞介素(il)-17抑制剂。
106、实施例59：根据实施例49至58中任一项所述的方法，其中所述群体中的所述一名或多名受试者在基线时对至少两种nsaid应答不足或不耐受、对nsaids不耐受和/或对nsaid有禁忌症。
107、实施例60：根据实施例49至59中任一项所述的方法，其中所述asas部分缓解(pr)、asdas低疾病活动性(lda)、asdas非活动性疾病(id)、asdas重大改善(mi)和/或asdas临床重要改善(cii)在第14周后通过继续施用每日剂量得以维持或改善。
108、实施例61：根据实施例49至60中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的2周内进一步达到asas部分缓解(pr)、asdas低疾病活动性(lda)、asdas非活动性疾病(id)、asdas重大改善(mi)和/或asdas临床重要改善(cii)。在实施例61的某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用所述第一剂后的2周内达到asas部分缓解(pr)、asdas低疾病活动性(lda)、asdas非活动性疾病(id)、asdas重大改善(mi)和/或asdas临床重要改善(cii)。在实施例61的某些实施例中，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的2周内达到asas部分缓解(pr)、asdas低疾病活动性(lda)、asdas非活动性疾病(id)、asdas重大改善(mi)和/或asdas临床重要改善(cii)。
109、实施例62：根据实施例23至41中任一项所述的方法，其中在第12周后通过继续施用每日剂量来维持或改善所述acr评分。
110、实施例63：根据实施例23至41或62中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的2周内进一步达到acr20。
111、实施例64：根据实施例42至44中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(pasi)90应答。
112、实施例65：根据实施例42至44或64中任一项所述的方法，其中在第16周后通过继续施用每日剂量来维持或改善所述pasi应答。
113、实施例66：在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性银屑病关节炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上的接受剂，持续至少24周，其量足以递送15mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用所述第一剂后的24周内达到最小疾病活动性(mda)。
114、实施例67：在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性银屑病关节炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少24周，其量足以递送30mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用所述第一剂后的24周内达到最小疾病活动性(mda)。
115、实施例68：根据实施例66或67的方法，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中的一部分受试者在施用所述第一剂后的24周内达到最小疾病活动性(mda)。在实施例68的某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的所述受试者群体在施用所述第一剂后的24周内达到最小疾病活动性(mda)。在实施例68的某些实施例中，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的24周内达到最小疾病活动性(mda)。
116、实施例69：根据实施例66至68中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的16周内进一步达到选自pasi 75应答、pasi 90应答和pasi 100应答的银屑病面积严重程度指数(pasi)应答，并且在第16周后通过继续施用每日剂量来维持或改善所述pasi应答。在实施例69的某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用所述第一剂后的16周内达到pasi 75应答、pasi 90应答和pasi100应答。在实施例69的某些实施例中，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的16周内达到pasi 75应答、pasi 90应答和pasi 100应答。
117、实施例70：根据实施例23至42中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(pasi)75应答。在实施例70的某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用所述第一剂后的16周内达到pasi 75应答。在实施例70的某些实施例中，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的16周内达到pasi 75应答。
118、实施例71：根据实施例23至42或70中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(pasi)90应答。
119、实施例72：根据实施例23至42或70至71中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(pasi)100应答。
120、实施例73：在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性银屑病关节炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少16周，其量足以递送15mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(pasi)75应答。
121、实施例74：在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗活动性银屑病关节炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少16周，其量足以递送30mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(pasi)75应答。
122、实施例75：根据实施例73或74所述的方法，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中的一部分受试者在施用所述第一剂后的16周内达到pasi 75应答。在实施例75的某些实施例中，所述治疗群体中统计学显着的受试者群体在施用所述第一剂后的16周内达到pasi 75应答。在实施例75的某些实施例中，所述治疗群体中至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％的所述受试者在施用所述第一剂后的16周内达到pasi 75应答。
123、实施例76：根据实施例73至75中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(pasi)90应答。
124、实施例77：根据实施例73至76中任一项所述的方法，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的16周内达到银屑病面积严重程度指数(pasi)100应答。
1.乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗活动性强直性脊柱炎的方法，所述方法包含每天一次向所述受试者口服施用一定剂量的乌帕替尼游离碱或其药学上可接受的盐，持续至少14周，其量足以递送15mg的乌帕替尼游离碱当量，其中所述受试者在施用第一剂后的14周内达到国际脊柱关节炎评估协会40(asas40)应答，其中所述受试者在基线时对至少两种nsaid应答不足或不耐受、对nsaids不耐受和/或对nsaid有禁忌症。
2.根据权利要求1所述的用途，其中当所述方法用于治疗受试者群体时，所述治疗群体中至少10％的所述受试者在施用所述第一剂后的14周内达到asas40应答。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用所述第一剂后的14周内进一步达到选自由以下组成的组的至少一个结果：
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在施用第一剂后的14周内进一步达到每个结果。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足1984年修订的强直性脊柱炎纽约标准。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足2009年asas分类标准。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时满足选自由以下组成的组的至少一个标准：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时未接受过生物疾病改善抗风湿药(bdmard)。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述治疗群体中的所述一名或多名受试者在基线时对生物疾病改善抗风湿药(bdmard)应答不足或不耐受。
10.根据权利要求9所述的用途，其中在施用所述第一剂之前，所述治疗群体中的所述一名或多名受试者已经施用一种bdmard，并且由于不耐受或缺乏疗效而在基线时停用所述bdmard。
