本发明属于医药，具体涉及一种13-甲基小檗碱的新用途，以及药物组合物。
背景技术：
1、肺癌在我国是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居高不下。由于早期诊断率低，大多数肺癌患者在确诊时已出现远处转移，5年总生存率不到20％，预后较差。目前，针对肺癌的治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗以及免疫疗法。其中，随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitors，egfr-tkis)的上市，肺癌的靶向治疗取得了突破和进展。然而，复发与耐药也是肺癌难以根治的重要原因之一，如何增强egfr-tkis的药效一直是临床工作者面临的难题。
2、厄洛替尼(erlotinib)是第一代酪氨酸激酶抑制剂，可选择性地与表皮生长因子受体酪氨酸激酶的atp结合位点结合，从而抑制表皮生长因子受体的磷酸化，阻止了下游信号通路的激活。厄洛替尼最开始被批准用于经传统化疗失败的晚期非小细胞肺癌。虽然厄洛替尼的治疗显示出良好的疗效，但是研究发现几乎所有肿瘤最终都会通过不同机制对厄洛替尼产生耐药性。
3、因此，研究肺癌进展的机制并确定有价值的预后标志物和治疗靶点以及开发新的靶向药物，具有重要的临床意义。
4、泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白质降解的主要通路之一，通过泛素化和蛋白酶体降解来调控细胞内蛋白质的稳态。一些研究发现，肿瘤细胞中泛素-蛋白酶体途径的异常活化与肿瘤的发生和恶化密切相关。去泛素化酶在调控泛素化过程中起着至关重要的作用，对肿瘤的发生和发展具有重要影响。泛素特异性蛋白酶22(ubiquitin-specificprotease 22，usp22)是一种重要的去泛素化酶，usp22在调控细胞周期、dna修复、转录调控等生物学过程中起着重要作用。usp22在多种肿瘤中高表达，与肿瘤的发生、发展和治疗耐药性密切相关。因此，研究人员致力于探索usp22在肿瘤中的作用机制，以及开发针对usp22的抗肿瘤治疗策略。本发明人通过研究发现usp22在肺癌患者组织中高表达并且与肺癌患者的不良预后相关。因此，usp22可能是肺癌的潜在治疗靶点。在此基础上，本发明人进一步研究发现化合物13-甲基小檗碱(2,3-methylenedioxy-10,11-dimethoxy-13-methylprotoberberine chloride，13-mb)可以有效抑制usp22的活性发挥抗肿瘤作用，并且能够增强肺癌对egfr-tkis的药物敏感性发挥抗肿瘤作用，从而能够用于制备抗肿瘤药物。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种13-甲基小檗碱的新用途，以及药物组合物，该13-甲基小檗碱可以显著抑制肺癌细胞中usp22的表达，显著抑制肺癌细胞的增殖、克隆形成能力、侵袭和迁移能力，以及促进肺癌细胞的凋亡。并且该13-甲基小檗碱还能增强egfr-tkis厄洛替尼的药物敏感性，将13-甲基小檗碱和厄洛替尼联用，在治疗肺癌方面具有协同增效作用。
2、具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
3、在第一个方面中，本发明提供了一种13-甲基小檗碱在制备预防和/或治疗肺癌的药物中的用途，所述13-甲基小檗碱的分子式为c21h20clno4，化学结构式如下所示：
4、
5、在一个实施方案中，上述用途中，所述13-甲基小檗碱通过抑制usp22的表达来预防和/或治疗肺癌。
6、在一个实施方案中，上述用途中，所述13-甲基小檗碱通过抑制肺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力，促进肺癌细胞凋亡来预防和/或治疗肺癌。
7、在一个实施方案中，上述用途中，所述13-甲基小檗碱可以与药学上可接受的载体或者辅料制备成口服制剂。
8、在一个实施方案中，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
9、在第二个方面中，本发明提供了一种上述13-甲基小檗碱在制备usp22抑制剂中的应用。
10、在第三个方面中，本发明提供了一种上述13-甲基小檗碱在制备抑制或敲除usp22的药物中的应用。
11、在第四个方面中，本发明提供了一种预防和/或治疗肺癌的药物组合物，所述药物组合物包括egfr-tkis厄洛替尼和13-甲基小檗碱，所述厄洛替尼和所述13-甲基小檗碱的摩尔比为0.3-6：1。
12、在一个实施方案中，在上述药物组合物中，所述厄洛替尼和所述13-甲基小檗碱的摩尔比为0.5-4：1，优选为2：1。
13、在第五个方面中，本发明提供了一种上述第二个方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肺癌的药物中的用途。
14、在一个实施方案中，上述用途中，所述厄洛替尼和所述13-甲基小檗碱可以与药学上可接受的载体或者辅料制备成口服制剂。
15、在一个实施方案中，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
16、如本文所用，本发明的“药学上可接受的载体或者辅料”是指药物制剂领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、润滑剂、助悬剂、崩解剂、润湿剂、矫味剂、色素、溶剂、表面活性剂中的一种或几种。
17、本发明所述填充剂包括但不限于淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等；所述助悬剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
18、上述各种剂型可以根据药物制剂领域的常规工艺制备而成。
19、如本文所用，本发明的13-甲基小檗碱和厄洛替尼购自市售产品。
20、在上文所述的医药用途中，对于各种活性成分的给药时间、给药次数和给药频率等，需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。
21、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
22、(1)本发明提供了一种13-甲基小檗碱的新用途，该13-甲基小檗碱可以显著抑制肺癌细胞中usp22的表达，显著抑制肺癌细胞的增殖、克隆形成能力、侵袭和迁移能力，以及促进肺癌细胞的凋亡。因此，该13-甲基小檗碱可用于制备预防和/或治疗肺癌的药物。
23、(2)本发明提供的13-甲基小檗碱还能增强egfr-tkis厄洛替尼的药物敏感性，将13-甲基小檗碱和厄洛替尼联用，在治疗肺癌方面具有强的协同增效作用，为临床上治疗肺癌提供了更多治疗选择。
1.一种13-甲基小檗碱在制备预防和/或治疗肺癌的药物中的用途，其特征在于，所述13-甲基小檗碱的分子式为c21h20clno4，化学结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述13-甲基小檗碱通过抑制usp22的表达来预防和/或治疗肺癌。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述13-甲基小檗碱通过抑制肺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力，促进肺癌细胞凋亡来预防和/或治疗肺癌。
4.一种13-甲基小檗碱在制备usp22抑制剂中的应用。
5.一种13-甲基小檗碱在制备抑制或敲除usp22的药物中的应用。
6.一种预防和/或治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括egfr-tkis厄洛替尼和13-甲基小檗碱，所述厄洛替尼和所述13-甲基小檗碱的摩尔比为0.3-6：1。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述厄洛替尼和所述13-甲基小檗碱的摩尔比为0.5-4：1。
8.权利要求6或7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肺癌的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物组合物中的厄洛替尼和13-甲基小檗碱可以与药学上可接受的载体或者辅料制备成口服制剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
