本技术属于生物医药，具体涉及一种寨卡或登革的circrna疫苗及其应用，更具体涉及一种多肽类似物、核酸分子、表达载体、重组细胞、环状rna、线性mrna、疫苗、药物组合物、或它们的用途。
背景技术：
1、登革热病毒(dengue virus，denv)和寨卡病毒(zikavirus，zikv)均属于黄病毒科的蚊媒病毒。登革热病毒和寨卡病毒感染是全球范围内一项重大的公共卫生挑战。
2、目前尚无有效的denv疫苗可供使用，也没有获批使用的寨卡病毒疫苗。疫苗研发中的一项关键挑战是避免产生交叉反应性抗体，尤其是避免抗体依赖性增强(ade)效应，该效应可能加剧对其他黄病毒家族成员的自然感染。抗体依赖性增强效应是指当存在弱中和抗体或者抗体浓度较低时，病毒结合抗体形成的复合物在fc受体的介导下非但没有被抗体中和，反而促进病毒进入并感染宿主细胞，这可能与疾病的进一步加重有关。ade最早的报道来自于登革热，而提供一种减弱登革病毒抗体依赖增强效应的方法，研发一种高免疫原性且能避免感染时产生ade效应的登革疫苗具有重要意义。
3、登革热病毒疫苗通常分为两大类：包含完整病毒的疫苗(减毒活疫苗或灭活疫苗)，或包含部分病毒的疫苗，其可以是基于重组蛋白或dna或rna的疫苗。基于完整病毒的疫苗有几个缺点，包括在灭活疫苗的疫苗产生过程中需要处理大量传染性病毒，以及需要对减毒活疫苗进行广泛的安全测试。基于重组蛋白的疫苗也受到重组蛋白全球产生能力的限制，而基于dna的疫苗面临与dna的安全递送和生成免疫反应的有效性相关的困难。
4、而目前正处于临床前或临床试验阶段的寨卡病毒疫苗主要有以下几类：1)灭活寨卡病毒疫苗；2)寨卡病毒减毒活疫苗；3)纯化的e蛋白亚单位疫苗；4)病毒样颗粒(virus-like particle,vlp)疫苗；5)dna载体、rna载体以及重组病毒载体疫苗等。这些疫苗主要以e蛋白作为靶抗原，试图诱导特异性针对e蛋白的抗体或细胞免疫以达到预防病毒感染的目的。但这些疫苗目前都尚未解决抗体依赖性增强效应。
5、因此，提供一种减弱登革热病毒或寨卡病毒抗体依赖增强效应的方法，研发一种高免疫原性且能避免感染时产生ade效应的登革热疫苗或寨卡疫苗具有重要意义。
技术实现思路
1、本技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本技术提供了一种寨卡或登革的circrna疫苗及其应用。
2、本技术是基于发明人的下列发现而完成的：
3、目前大多数疫苗存在如下问题：
4、1)需求繁琐：生产和制备抗体疫苗可能需要复杂的工艺，包括大规模培养和提纯病原体，这可能会增加成本和生产时间。
5、2)限制的免疫原性：抗体疫苗可能无法激发足够强烈和持久的免疫反应，尤其是在需要长期保护的情况下。这可能要求进行多剂次接种或使用免疫佐剂来增强免疫原性。
6、3)免疫逃逸：一些病原体可能会发生抗原演化，导致其表面蛋白发生变异，从而逃避已有的抗体识别。这可能降低抗体疫苗的效果，特别是在病原体发生频繁变异的情况下。
7、4)有些病原体不适用：对于一些病原体，尤其是那些没有明显的表面抗原的病原体，抗体疫苗可能无法有效应对。这可能限制了抗体疫苗的适用范围。不适用于细胞内寄生病原体：抗体疫苗主要激发体液免疫反应，因此对于细胞内寄生的病原体，如细胞内细菌或寄生虫，效果可能有限。
8、5)依赖冷链：一些抗体疫苗可能对冷链依赖，即需要在较低的温度下运输和储存，这在一些地区可能会构成挑战。
9、基于mrna的疫苗的开发为免疫原性疫苗的运用提供了潜在途径，mrna分子被认为明显比其他疫苗更安全，因为mrna更容易降解。它们会迅速从生物体中清除，无法整合到基因组中并以无法控制的方式影响细胞的基因表达。mrna疫苗也不太可能引起严重的副作用，例如生成自身免疫性疾病或抗-dna抗体。用mrna转染只需要进入细胞的细胞质，这比进入细胞核更容易实现。
10、基于mrna的疫苗的开发为免疫原性疫苗的开发提供了潜在途径，而无需在产生过程中处理感染性病毒。mrna疫苗的研发和生产相对较快，一旦病原体的基因序列确定，疫苗的设计和生产可以在相对较短的时间内完成，这使得mrna疫苗在应对新兴传染病和流行病爆发时具有显著的优势。mrna疫苗的生产过程相对灵活，可以通过简单地修改病原体的基因序列来适应新的病毒株或突变，这提供了对病原体演化的迅速响应能力。mrna疫苗不包含活病毒或细菌，它们只包含了病原体的一部分基因信息，足以引导免疫系统产生免疫应答，因此不会引起疾病，这降低了与传统疫苗相关的安全性风险。mrna疫苗能够激发强烈的免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫，这有助于建立长期免疫记忆，提供持久的保护。mrna疫苗的生产过程相对简单，可以在较短时间内进行规模化生产，这使得大规模疫苗接种计划的实施变得更为可行。与传统疫苗中使用的弱化或灭活病毒相比，mrna疫苗不需要使用活病毒，减少了潜在的感染和疾病风险。
11、基于此，本技术基于表达具有糖基化修饰的多肽类似物的核酸分子，提供一种线性mrna或环状rna(circrna)疫苗，该线性mrna或环状rna构建突变的环融合表位引入n-糖基化修饰位点针对登革热病毒(例如denv-2菌株新几内亚(ngc菌株)genbank登录号：km204118.1)或寨卡病毒(例如，zikv-smgc-1)的新型疫苗。该新型疫苗可消除抗体依赖增强效应(ade)。
12、因此，在本技术的第一方面，本技术提出了一种多肽类似物。根据本技术的实施例，所述多肽类似物包括多肽和糖基化修饰物，所述多肽(或称抗原)来源于寨卡病毒或登革热病毒，所述糖基化修饰物位于所述多肽的第98位～第113位，所述多肽的第98位～第113位为nrtwgngcglfgngsl。本技术的多肽类似物具有糖基化修饰，采用上述多肽类似物制备的疫苗可消除由疫苗接种引起的增加感染风险或感染症状的ade效应。
13、在本技术的第二方面，本技术提出了一种核酸分子。根据本技术的实施例，所述核酸分子编码第一方面所述的多肽类似物。根据本技术实施例的核酸分子可编码获得上述的多肽类似物。
14、在本技术的第三方面，本技术提出了一种表达载体。根据本技术的实施例，所述表达载体携带第二方面所述的核酸分子。根据本技术实施例的表达载体可表达上述的多肽类似物。
15、在本技术的第四方面，本技术提出了一种重组细胞。根据本技术的实施例，所述重组细胞携带第二方面所述的核酸分子、或第三方面所述的表达载体；或者所述重组细胞表达第一方面所述的多肽类似物。利用该重组细胞在适合条件下，能够在重组细胞内有效地表达前述的多肽类似物。
16、在本技术的第五方面，本技术提出了一种环状rna。根据本技术的实施例，所述环状rna包括编码多肽的第一核酸序列；其中，所述多肽来源于寨卡病毒或登革热病毒，所述多肽的第98位～第113位为nrtwgngcglfgngsl。本技术的环状rna在体内可表达得到具有糖基化修饰的多肽，采用该环状rna作为疫苗可消除由疫苗接种引起的增加感染风险或感染症状的ade效应。
17、在本技术的第六方面，本技术提出了一种线性mrna。根据本技术的实施例，所述线性mrna包括编码多肽的核酸序列a；其中，所述多肽来源于寨卡病毒或登革热病毒，所述多肽的第98位～第113位为nrtwgngcglfgngsl。本技术的线性mrna在体内可表达得到具有糖基化修饰的多肽，采用该线性mrna作为疫苗可消除由疫苗接种引起的增加感染风险或感染症状的ade效应。
18、在本技术的第七方面，本技术提出了一种疫苗。根据本技术的实施例，所述疫苗包括第一方面所述的多肽类似物、第五方面所述的环状rna或第六方面所述的线性mrna。本技术的疫苗为糖基化修饰的多肽类似物或在体内可表达得到具有糖基化修饰的多肽类似物，该疫苗可消除由疫苗接种引起的增加感染风险或感染症状的ade效应。
19、在本技术的第八方面，本技术提出了一种药物组合物。根据本技术的实施例，所述药物组合物包括第一方面所述的多肽类似物、第五方面所述的环状rna、第六方面所述的线性mrna、或第七方面所述的疫苗。本技术的组合物可以有效预防或治疗寨卡病毒或登革热病毒感染引起的相关疾病，尤其是可以消除由疫苗接种引起的增加感染风险或感染症状的ade效应。
20、在本技术的第九方面，本技术提出了第一方面所述的多肽类似物、第五方面所述的环状rna、第六方面所述的线性mrna、或第七方面所述的疫苗在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗寨卡病毒或登革热病毒感染引起的相关疾病。
21、本技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本技术的实践了解到。
1.一种多肽类似物，其特征在于，所述多肽类似物包括多肽和糖基化修饰物，所述多肽来源于寨卡病毒或登革热病毒，所述糖基化修饰物位于所述多肽的第98位～第113位，所述多肽的第98位～第113位为nrtwgngcglfgngsl；
2.一种核酸分子，其特征在于，所述核酸分子编码权利要求1所述的多肽类似物；
3.一种表达载体，其特征在于，所述表达载体携带权利要求2所述的核酸分子；
4.一种重组细胞，其特征在于，所述重组细胞携带权利要求2所述的核酸分子、或权利要求3所述的表达载体；或者
5.一种环状rna，其特征在于，包括编码多肽的第一核酸序列；
6.根据权利要求5所述的环状rna，其特征在于，所述多肽包括寨卡病毒或登革热病毒的e蛋白；
7.一种线性mrna，其特征在于，包括编码多肽的核酸序列a；
8.一种疫苗，其特征在于，包括权利要求1所述的多肽类似物、权利要求5～6任一项所述的环状rna或权利要求7所述的线性mrna；
9.一种组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的多肽类似物、权利要求5～6任一项所述的环状rna、权利要求7所述的线性mrna、或权利要求8所述的疫苗，以及任选地药学上可接受的辅料。
10.权利要求1所述的多肽类似物、权利要求5～6任一项所述的环状rna、权利要求7所述的线性mrna、或权利要求8所述的疫苗、权利要求9所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗寨卡病毒或登革热病毒感染引起的相关疾病。
