本发明属于微生物，涉及一种唾液乳杆菌lsali-1及其应用，具体涉及一种用于预防和/或治疗腹泻，尤其是抗肿瘤治疗相关性腹泻的唾液乳杆菌lsali-1及其应用。
背景技术：
1、腹泻作为抗肿瘤治疗中常见的一种消化道不良反应，轻则影响患者生活质量，重则导致肿瘤治疗方案中断，更严重的还会导致患者脱水、感染、休克甚至死亡。抗肿瘤治疗相关性腹泻通常发生于接受化疗药物或小分子靶向药物治疗后的患者中。对于不同的患者，虽然抗肿瘤化合物引起的腹泻发生的广度和严重程度差异很大，但是其中以化疗药物5-氟尿嘧啶(5-fu)和伊立替康(irinotecan,cpt-11)引起的腹泻发生率最高，可达80％。
2、据报道，抗肿瘤化合物引起的腹泻发病并非由单一机制造成，其病理生理学较为复杂，组织病理学有证据显示这是一个多因素影响的过程，可能包括肠道运动改变、结肠隐窝损伤、肠道菌群改变、营养代谢改变等多种因素。对于化疗相关性腹泻，比较公认的机制有以下几个方面：1)化疗药物会破坏快速生长的细胞的dna，导致ros的产生和细胞凋亡；2)ros诱导nf-κb激活，进一步上调促炎细胞因子的表达，导致上皮、内皮和结缔组织的损伤；促炎细胞因子，如tnf-α可以进一步影响nf-κb的激活，放大其作用，加重炎症反应；3)肠屏障功能受损，黏膜的完整性受到损害。有研究报道，患者接受化疗、靶向治疗后益生菌减少，肠道菌群定植抗力进一步下降，进一步加剧肠道菌群失调现象、有害细菌定植，造成进一步感染和屏障功能受损，形成恶性循环。
3、目前，临床上治疗抗肿瘤相关性腹泻，多以阿片类药物、生长抑素类似物、糖皮质激素、胆汁酸螯合剂、抗生素等药物对症治疗，但机制单一，副作用大。例如，阿片类药物(洛哌丁胺)大剂量使用时可能引起麻痹性肠梗阻的风险；生长抑素类似物(奥曲肽)可引发胆结石、高血糖、糖耐量异常等副作用；糖皮质激素可能产生系统性影响，增加感染风险，加剧病毒或细菌感染等；胆汁酸螯合剂适用于由胆汁酸吸收不良或脂质过多引起的腹泻，但会出现腹胀、胃肠胀气、便秘等胃肠道副作用。目前治疗方案单一、长期使用副作用大，难以针对复杂的发病机制使患者获得更好的生存益处。
4、肠道微生态系统是机体最庞大最重要的微生态系统，肠道微生态失衡与多种疾病的发病机制密切相关。共生细菌在肠道稳态中起着重要作用，在肠道屏障功能的完整性上扮演着重要的角色。目前，市场上仅有以双歧杆菌、乳杆菌、芽孢杆菌和酪酸梭菌等为代表的益生菌产品可以缓解腹泻症状，而且此类传统益生菌产品并非针对肿瘤治疗相关性腹泻而研发。虽然已有相关研究表明益生菌在防治肿瘤治疗相关腹泻方面具有潜力，但缺乏大规模高质量前瞻性随机对照试验，且目前系统分析所纳入的研究具有明显异质性，尚不能形成有力的确定性证据，仍需后续进行严谨的临床研究以明确。要针对复杂的腹泻发生机制起到治疗作用，还亟需开发对腹泻、病理、炎症、肠屏障修复等指标具有多重改善作用的益生菌，以期为患者提供一种新的、有效的治疗选择。
5、针对唾液乳杆菌，目前仅有少量文献研究报道其在防治腹泻方面的应用，例如专利cn110878267b公开了一种唾液乳杆菌zlp4b可明显减缓并治愈幼畜腹泻；还有研究报道了唾液乳杆菌ps2可对婴幼儿轮状病毒引起的感染性腹泻有益(nutrients.2020)。这些研究针对的主要是感染性腹泻，包括致病菌、病毒等病原体所引起的腹泻。在肿瘤治疗相关方面，专利cn113215063b公开了一种唾液乳杆菌cpu-1可缓解化疗药物替莫唑胺所引起的毒副作用，其侧重的是唾液乳杆菌cpu-1对黏膜炎症状的改善。根据16s rdna序列比对，本发明的唾液乳杆菌lsali-1与唾液乳杆菌cpu-1并不相同，而且本发明的唾液乳杆菌对化疗相关性腹泻有直接改善作用。
6、综上所述，研究开发新型益生菌，克服已有药物毒副作用大、治疗机制单一的缺陷，为肿瘤治疗相关性腹泻患者提供有效治疗方案仍是医药生物领域亟需解决的问题。
技术实现思路
1、本发明针对目前抗肿瘤治疗相关性腹泻特别是化疗相关性腹泻治疗存在的不足，本发明第一方面提供了一种生物材料，所述生物材料选自如下m1、m2、m3和m4；
2、m1：微生物保藏编号为cctcc no:m2023348的唾液乳杆菌或其裂解物；
3、m2：微生物保藏编号为cctcc no:m2023348的唾液乳杆菌的子代菌株或其裂解物；
4、m3：微生物保藏编号为cctcc no:m2023348的唾液乳杆菌的克隆菌株或其裂解物；
5、m4：微生物保藏编号为cctcc no:m2023348的唾液乳杆菌的纯培养物或其裂解物。
6、本发明第二方面提供了一种培养唾液乳杆菌的方法，所述方法为：将微生物保藏编号为cctcc no:m2023348的唾液乳杆菌、所述微生物保藏编号为cctcc no:m2023348的唾液乳杆菌的子代菌株、所述微生物保藏编号为cctcc no:m2023348的唾液乳杆菌的克隆菌株或所述微生物保藏编号为cctcc no:m2023348的唾液乳杆菌的纯培养物接种至培养基，进行增殖培养，得到增殖的唾液乳杆菌。
7、本发明第三方面提供了一种组合物，所述组合物以本发明第一方面所述的生物材料为活性材料。
8、在一些实施方式中，所述组合物中还含有辅料。
9、在一些实施方式中，所述辅料选自如下材料中的任一种：细菌培养基；冻干保护剂；药学上可接受的载体或辅料；保健品中可接受的材料；化妆品中可接受的材料；食品中可接受的材料。
10、本发明第四方面提供了本发明第一方面所述的生物材料或本发明第三方面所述的组合物在制备用于单独使用或者用于与其他微生物制剂和/或药物联合使用以改善受试者的健康状况的产品中的用途；所述改善受试者的健康状况选自：治疗、预防和/或减缓化疗引起的腹泻；治疗、预防和/或减缓放射性治疗引起的副作用；抑制受试者体腔内的铜绿假单胞菌、志贺氏菌、乙型副伤寒沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌、金黄色葡萄球菌、副溶血性弧菌和艰难梭菌中的任一种、任两种、任三种、任四种、任五种、任六种或七种的增殖；治疗、预防和/或减缓铜绿假单胞菌、志贺氏菌、乙型副伤寒沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌、金黄色葡萄球菌、副溶血性弧菌和艰难梭菌中的任一种、任两种、任三种、任四种、任五种、任六种或七种引起的组织损伤、疾病或亚健康状况；治疗、预防和/或减缓痤疮丙酸杆菌引起的疾病或亚健康状况；治疗、预防和/或减缓痤疮；治疗、预防和/或减缓ifn-γ、tnf-α和il-6中的任一种、任两种或三种表达量升高引起的组织损伤、疾病或亚健康状况；清除dpph自由基和/或abts自由基；改善受试者肠道内抗氧化的能力；改善细胞油脂堆积。
11、在一些实施方式中，所述产品为药品。
12、在一些实施方式中，所述产品为保健品。
13、在一些实施方式中，所述产品为食品。
14、在一些实施方式中，所述产品为化妆品。
15、在一些实施方式中，所述受试者选自人和小鼠。
16、在一些实施方式中，所述放射性治疗引起的副作用为放射性肠炎和/或贫血。
17、在一些实施方式中，所述化疗的药物选自氟尿嘧啶类化疗药、紫杉烷类化疗药、铂类化疗药、拓扑异构酶ⅰ抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂。
18、在一些实施方式中，所述化疗的药物选自阿霉素、表阿霉素、放线菌素d、多柔比星、柔红霉素、紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、洛铂、环磷酰胺、氮芥、卡莫司汀、喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、伊立替康。
19、本发明的有益效果：1、本发明的唾液乳杆菌lsali-1无毒力因子、非溶血、对多种抗生素敏感，具有良好的安全性；2、本发明的唾液乳杆菌lsali-1不仅对多种致病菌具有抑制作用，而且能缓解或减轻炎症因子造成的肠道屏障功能障碍、抑制促炎因子的表达，达到减少或缓解腹泻的效果；3、本发明的唾液乳杆菌lsali-1在部分指标中达到与地塞米松相当的效果，地塞米松属于肾上腺皮质激素类药，具有抗炎作用，但不良反应多且重，不宜长期使用，而本发明则很好地弥补了这方面的不足，经试验证实其疗效确切，且适宜长期用药，因而对腹泻更显优势。4、本发明的唾液乳杆菌lsali-1发酵上清液、菌体裂解物和发酵液具有抗氧化、自由基清除、控制皮肤细胞油脂分泌作用，达到抗衰老、控油的效果。本发明所述的唾液乳杆菌(lactobacillus salivarius)具有如下特征：1)不具有毒力因子；2)非溶血；3)对氨苄西林、庆大霉素、红霉素、四环素中的至少两种抗生素敏感；4)耐受人工胃肠液；5)具有抗氧化、自由基清除能力；6)对铜绿假单胞菌、志贺氏菌、乙型副伤寒沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌、金黄色葡萄球菌、副溶血性弧菌、艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌中至少三种致病菌具有抑菌活性；7)具有体外屏障修复功能；8)具有体外抗炎作用；9)具有体外控油作用；10)能预防、改善、减轻或缓解化疗、放疗相关性腹泻。
1.一种生物材料，所述生物材料选自如下m1、m2、m3和m4；
2.一种培养唾液乳杆菌的方法，所述方法为：将微生物保藏编号为cctcc no:m2023348的唾液乳杆菌、所述微生物保藏编号为cctccno:m2023348的唾液乳杆菌的子代菌株、所述微生物保藏编号为cctccno:m2023348的唾液乳杆菌的克隆菌株或所述微生物保藏编号为cctccno:m2023348的唾液乳杆菌的纯培养物接种至培养基，进行增殖培养，得到增殖的唾液乳杆菌。
3.一种组合物，所述组合物以权利要求1所述的生物材料为活性材料。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还含有辅料。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述辅料选自如下材料中的任一种：
6.权利要求1所述的生物材料或权利要求3-5中任一项所述的组合物在制备用于单独使用或者用于与其他微生物制剂和/或药物联合使用以改善受试者的健康状况的产品中的用途；
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述受试者选自人和小鼠，优选地，所述产品选自药品、保健品、食品和化妆品。
8.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述放射性治疗引起的副作用为放射性肠炎和/或贫血。
9.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述化疗的药物选自氟尿嘧啶类化疗药、紫杉烷类化疗药、铂类化疗药、拓扑异构酶ⅰ抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述化疗的药物选自阿霉素、表阿霉素、放线菌素d、多柔比星、柔红霉素、紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、洛铂、环磷酰胺、氮芥、卡莫司汀、喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、伊立替康。
