本申请涉及医药，特别涉及一种联合用药物组合物及其应用。
背景技术：
1、淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤，每年发病人数约为7.54万，发病率为4.75/10万，死亡人数为4.05万，死亡率为2.64/10万，而且地域之间、城乡之间的差异明显。淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，病理类型复杂、治疗方法多样、预后转归迥异，因此在诊断和治疗过程中一般需要多学科团队参与。非霍奇金淋巴瘤中，弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)约占30～40％，其标准治疗为免疫联合化疗方案(r-chop)，约50％-60％的患者可通过当前标准治疗治愈，但仍有40～50％的患者治疗后出现难治或复发(约15％～25％的患者是原发难治(治疗期间或治疗后进展)，约20％～30％的患者在完全缓解(cr)后复发，还有5％患者处于部分缓解(pr)。对于上述复发/难治的患者，造血干细胞移植和cart的首推的治疗方法，但因为移植条件和价格昂贵等原因，导致受众人群有限，而其余治疗方法则以化疗为主，存在疗效局限和毒副作用较大的问题。此外，年轻高危或中高危患者、myc和bcl2同时重排的“双打击”、加上bcl6重排的“三打击”、myc和bcl2均表达的“双表达”、非生发中心b细胞样亚型淋巴瘤等均提示预后不良，目前尚无有效的治疗措施，存在未满足的临床需求。
2、ccr2和ccr5均为g蛋白偶联受体，可识别趋化因子，具有73％的序列同源性。ccr2的主要配体是趋化因子ccl2，此外还可以识别ccl7、ccl8、ccl12和ccl13；ccr5与ccl3、ccl4、ccl5、ccl3l1、ccl8、ccl11等多个趋化因子具有较高亲和力。ccr2主要表达在单核细胞、nk细胞和t细胞上，在炎症条件下可以招募这些细胞到达炎症部位。多数情况下，ccr2-ccl2轴主要发挥促炎作用，但表达在treg细胞上的ccr2发挥抑炎作用。ccr5的表达更为广泛，包括t细胞、巨噬细胞、粒细胞、dc、小胶质细胞甚至表皮细胞等。
3、在多种疾病过程中，例如病毒感染和肝纤维化等包含炎症反应的疾病中，ccr2和ccr5均介导了淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞的迁移和浸润，促进了疾病的发生发展。研究表明，ccr2对单核细胞、巨噬细胞的迁移、浸润更相关，ccr5对淋巴细胞的作用更大。因此，ccr2和ccr5在功能上，虽有相同点，但侧重并不相同。
4、目前还没有研究表明ccr2/5双受体拮抗剂与b细胞淋巴瘤之间的具体联系。
5、布鲁顿酪氨酸激酶(bruton tyrosine kinase，btk)是bcr信号转导通路中的一个关键的激酶。btk在b淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞等髓系细胞中表达。基于第一代btk抑制剂ibrutinib(伊布替尼)在多个临床试验中疗效突出，已被fda获批用于7个适应症，包括小淋巴细胞性林巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、巨球蛋白血症、移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤，其中前三者已在国内获批；二代高选择性btk抑制剂zanubrutinib(泽布替尼)为中国自主研发抗癌新药，也相继在成人套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、复发/难治性边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病(cll)或小淋巴细胞淋巴瘤(sll)中获批。虽然btk抑制剂未在dlbcl中获批，但基于临床实践，其被csco指南推荐用于该适应症。
技术实现思路
1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本申请的目的在于提供一种联合用药物组合物及其应用，用于解决现有技术中的问题。选用ccr2/5双受体拮抗剂和btk抑制剂联合用药，在治疗b细胞淋巴瘤，特别是弥漫性大b细胞淋巴瘤上，本研究为探索二者联合用药在b细胞淋巴瘤的治疗中提供了新的方向。
2、为实现上述目的及其他相关目的，本申请第一方面提供ccr2/5双受体拮抗剂在制备治疗或预防b细胞淋巴瘤药物中的用途。
3、在本申请的任意实施方式中，所述ccr2/5双受体拮抗剂选自lf0376、bms-813160、cenicriviroc中的一种或多种的组合；优选地，所述ccr2/5双受体拮抗剂选自lf0376。
4、本申请第二方面提供一种药物组合物，包括ccr2/5双受体拮抗剂和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。
5、在本申请的任意实施方式中，所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂选自泽布替尼、伊布替尼、spebrutinib、acalabrutinib、olmutinib、poseltinib、tirabrutinib、evobrutinib、fenebrutinib、vecabrutinib、arq-531、bms-986195、bms-986142、cgi-1746、gdc-0834、rn-486、jnj-64264681、dtrmwxhs-12、ct-1530、ac0058ta、icp-022、wxfl10230486、shr1459、prn-1008、prn-473、prn-2246、lou-064、loxo-305、abbv-105、pci-45292、tak-020、m-7583、biib-068、bms-935177、cnx-774、tas-5315、tgh-663、lfm-a13中的一种或多种的组合。
6、在本申请的任意实施方式中，所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂选自泽布替尼或伊布替尼。
7、在本申请的任意实施方式中，所述药物组合物包括lf0376和伊布替尼；优选地，所述lf0376和伊布替尼的重量比为0.5～10：1。
8、在本申请的任意实施方式中，所述药物组合物包括lf0376和泽布替尼；优选地，所述lf0376和泽布替尼的重量比为0.8～40：1。
9、本申请第三方面提供所述的药物组合物在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
10、在本申请的任意实施方式中，所述癌症选自b细胞淋巴瘤、膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌和甲状腺癌中的一种或多种的组合。
11、在本申请的任意实施方式中，所述b细胞淋巴瘤为弥漫性大b细胞淋巴瘤。
12、本申请第四方面提供一种治疗癌症的药物，包括前述的用途中的ccr2/5双受体拮抗剂，或前述的药物组合物，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
13、与现有技术相比，本申请的有益效果为：
14、1、本申请首次披露使用lf0376在b细胞淋巴瘤上具有明显的抑瘤效果。
15、2、lf0376与泽布替尼的联合用药，比单一用药在b细胞淋巴瘤上具有明显的抑瘤效果。
16、3、lf0376与伊布替尼的联合用药，比单一用药在b细胞淋巴瘤上具有明显的抑瘤效果。
1.ccr2/5双受体拮抗剂在制备治疗或预防b细胞淋巴瘤药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述ccr2/5双受体拮抗剂选自lf0376、bms-813160、cenicriviroc中的一种或多种的组合；优选地，所述ccr2/5双受体拮抗剂选自lf0376。
3.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1～2任一项所述的用途中的ccr2/5双受体拮抗剂，和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂选自泽布替尼、伊布替尼、spebrutinib、acalabrutinib、olmutinib、poseltinib、tirabrutinib、evobrutinib、fenebrutinib、vecabrutinib、arq-531、bms-986195、bms-986142、cgi-1746、gdc-0834、rn-486、jnj-64264681、dtrmwxhs-12、ct-1530、ac0058ta、icp-022、wxfl10230486、shr1459、prn-1008、prn-473、prn-2246、lou-064、loxo-305、abbv-105、pci-45292、tak-020、m-7583、biib-068、bms-935177、cnx-774、tas-5315、tgh-663、lfm-a13中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂选自泽布替尼或伊布替尼。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括lf0376和伊布替尼；
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括lf0376和泽布替尼；
8.如权利要求3～7任一项所述的药物组合物在制备治疗或预防癌症药物中的应用，所述癌症选自b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢细胞淋巴瘤、膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌和甲状腺癌中的一种或多种的组合。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述b细胞淋巴瘤为弥漫性大b细胞淋巴瘤。
10.一种治疗癌症的药物，包括如权利要求1～2任一项所述的用途中的ccr2/5双受体拮抗剂，或如权利要求3～7任一项所述的药物组合物，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
