本发明属于医药化学领域，具体涉及一类作为硬脂酰辅酶a去饱和酶1抑制剂的有机化合物，其用于治疗和/或预防由硬脂酰辅酶a去饱和酶1介导的相关疾病，包括与异常脂质水平相关的疾病和病症、代谢综合征、体重紊乱、皮肤病、脂肪肝病、糖尿病和癌症等。具体地讲，本发明涉及氮杂螺烷衍生物或其药学上可接受的盐，制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和用途。
背景技术：
1、硬脂酰辅酶a去饱和酶（stearoyl-coa desaturase，scd）是脱氢酶家族的成员。哺乳动物体内的scd分成5种亚型，其中小鼠scd基因有4个亚型（mscd1、mscd2、mscd3和mscd4），大鼠scd基因发现了2个亚型rscd1和rscd2，人scd基因有2个亚型，分别为hscd1和hscd5。hscd1基因与mscd1基因同源性达到85%。人类不同亚型的scd基因在不同的组织中表达，hscd1在脂肪组织、肝脏、肺、脑、心脏、乳腺、骨骼肌和皮肤中高表达，hscd5仅在脑和胰腺中表达，hscd1与hscd5的同源性约为54%。
2、在哺乳动物中，scd1是脂肪酸合成过程中形成单不饱和脂肪酸的重要代谢酶，其锚定在内质网膜上，与烟酰型辅酶nad(p)、细胞色素b5还原酶以及细胞色素b5紧密结合，在氧气及铁离子存在的条件下催化饱和脂肪酸（主要催化硬脂酰辅酶a和棕榈酰辅酶a的δ-9顺式去饱和）转化为不饱和脂肪酸（油酰辅酶a和棕榈油酰辅酶a）。不饱和脂肪酸可进一步被催化成多不饱和脂肪酸，从而参与多种脂质包括甘油三酯、磷脂、胆固醇酯、蜡酯和烷基-1,2-二酰基甘油的合成过程。
3、硬脂酸酯与油酸酯的比例是影响膜流动性的因素之一，它的改变在肥胖、糖尿病、血管和心脏疾病和癌症中起到很重要的作用。临床上观察到肥胖和代谢综合征受试者的scd1含量增加。肥胖受试者相比于健康人群有较高的不饱和脂肪酸:饱和脂肪酸比例。
4、scd1在人体中具有广泛的分布，参与较多的信号通路，且在不同组织中的功能存在差异性，过往动物实验中发现系统性地抑制scd1会引起机体的一些不良反应，常见如眼睑闭合等，为规避scd1抑制剂系统给药不良反应，考虑通过局部给药减少系统性副作用。
5、在特异性敲除皮肤上scd1基因小鼠模型实验发现，敲除scd1可以抵抗高脂肪饮食引起的肥胖，改善葡萄糖敏感性，上调静息代谢速率，增加能量消耗并减少肝脏、皮下等组织的脂肪含量。该类研究提示通过抑制皮肤上scd1可调节脂质和体重紊乱、代谢综合征、皮肤病、糖尿病和癌症等疾病。
6、作为抑制皮肤上scd1活性的化合物，已知专利文献1-4中记载的化合物。非专利文献中报道了皮肤敲除scd1引起小鼠的生理变化。本发明通过提供一种新颖的氮杂螺环类衍生物解决这一问题。所述化合物用于治疗和/或预防scd1介导疾病和病症，例如，脂质紊乱、体重紊乱、代谢综合征、皮肤病、糖尿病和癌症。
7、[文献列表]
8、[专利文献]
9、专利文献1：wo 2009/106991
10、专利文献2：wo 2009/019566
11、专利文献3：wo 2017/214201
12、专利文献4：wo 2022/178261
13、[非专利文献]
14、非专利文献1：xin 等人, bioorg. med. chem. lett. 2008, 18(15):4298-302
15、非专利文献2：meingassner 等人, j. invest dermatol. 2013, 133(8):2091-4
16、非专利文献3：khandelwal 等人, lipid res. 2014, 55(7):1366-74
17、非专利文献4：brigandi 等人, clin pharmacol drug dev. 2019, 8(3):270-280
技术实现思路
1、[本发明要解决的问题]
2、本发明的一个目的是提供一种氮杂螺烷衍生物。该氮杂螺烷化合物具有硬脂酰辅酶a去饱和酶1抑制作用并预期可用于预防和/或治疗由硬脂酰辅酶a去饱和酶1介导的相关疾病，包括与异常脂质水平相关的疾病和病症、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、皮肤病和癌症。
3、[解决问题的手段]
4、为了尝试解决上述问题，本发明化合物及其药物组合物可用作scd1抑制剂。在某些实施方案中，本发明提供了式（i）化合物具有scd1抑制作用，从而完成了本发明。
5、在某些实施方案中，本发明提供式（i）化合物：
6、（i）
7、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、同位素标记的化合物、立体异构体、互变异构体或外消旋体；
8、其中，
9、m和n各自独立地是0或1;
10、x和y共同形成环丙基、环丁基或环戊基基；
11、u和v共同形成环丙基、环丁基或环戊基；
12、w是氧原子；
13、q独立地选自芳基或杂芳基；
14、r1独立地选自氢、羟基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素、任选卤代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、任选卤代的c1-c6烷氧基、c3-c6环烷氧基、任选卤代的c3-c6环烷氧基；
15、r2独立地选自氢、羟基、羟基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素、任选卤代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、任选卤代的c1-c6烷氧基、c3-c6环烷氧基、任选卤代的c3-c6环烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、氨基磺酰基、氨基、c1-c6烷基氨基、-c(o)nh(r3)；
16、r3独立地选自氢或c1-c6烷基。
17、在某些实施方案中，本发明提供具有下面式（ia）的式（i）化合物：
18、（ia）
19、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、同位素标记的化合物、立体异构体、互变异构体、或外消旋体；
20、其中，
21、m独立地是0或1;
22、u和v共同形成环丙基、环丁基或环戊基；
23、w是氧原子；
24、q独立地选自芳基或杂芳基；
25、r1独立地选自氢、卤素、任选卤代的c1-c6烷基；
26、r2独立地选自氢、羟基、羟基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素、任选卤代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、任选卤代的c1-c6烷氧基、c3-c6环烷氧基、任选卤代的c3-c6环烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、氨基磺酰基、氨基、c1-c6烷基氨基、-c(o)nh(r3)；
27、r3独立地选自氢或c1-c6烷基。
28、在某些实施方案中，本发明提供具有下面式（ib）的式（i）化合物：
29、（ib）
30、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、同位素标记的化合物、立体异构体、互变异构体或外消旋体；
31、其中，
32、u和v共同形成环丙基、环丁基或环戊基；
33、q独立地选自芳基或杂芳基；
34、r1独立地选自氢、卤素、任选卤代的c1-c6烷基；
35、r2独立地选自氢、羟基、羟基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素、任选卤代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、任选卤代的c1-c6烷氧基、c3-c6环烷氧基、任选卤代的c3-c6环烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、氨基磺酰基、氨基、c1-c6烷基氨基、-c(o)nh(r3)；
36、r3独立地选自氢或c1-c6烷基。
37、在某些实施方案中，本发明提供具有下面式（ic）的式（i）化合物：
38、（ic）
39、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、同位素标记的化合物、立体异构体、互变异构体或外消旋体；
40、其中，
41、q独立地选自芳基或杂芳基；
42、r1独立地选自三氟甲基或卤素;
43、r2独立地选自氢、羟基、羟基取代的c1-c6烷基、卤素、-c(o)nh(r3)；
44、r3独立地选自氢或c1-c6烷基。
45、在某些实施方案中，本发明提供了式（ic）化合物，其中r1是三氟甲基且q独立地选自
46、、；
47、r2独立地选自羟基取代的c1-c6烷基、卤素、-c(o)nh(r3)；
48、r3独立地选自氢或c1-c6烷基。
49、在某些实施方案中，本发明提供具有下面式（id）的式（i）化合物
50、（id）
51、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、同位素标记的化合物、立体异构体、互变异构体或外消旋体；
52、其中，
53、r1独立地选自三氟甲基或卤素;
54、r2独立地选自羟基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷基。
55、在某些实施方案中，本发明提供具有下面式（ie）的式（i）化合物
56、（ie）
57、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、同位素标记的化合物、立体异构体、互变异构体或外消旋体；
58、其中，
59、r1独立地选自三氟甲基或卤素;
60、r2独立地选自羟基取代的c1-c6烷基。
61、在某些实施方案中，本发明提供以下化合物：
62、1) ,
63、2) ,
64、3),
65、4),
66、5)或其在药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药。
67、在某些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式（i）的化合物、或其药学可接受的盐、或者所述化合物或其盐的溶剂合物或水合物，以及药学可接受的载体、媒介、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
68、在某些实施方案中，本发明提供了式（i）化合物及其药物组合物在制备用于治疗和/或预防患者中的硬脂酰辅酶a去饱和酶1介导的相关障碍、疾病或病症的药物中的应用。
69、在某些实施方案中，本发明提供了（i）化合物或其药物组合物用于治疗和/或预防患者中硬脂酰辅酶a去饱和酶1介导的障碍、疾病或病症选自脂质紊乱、代谢综合征、体重紊乱、皮肤病、脂肪肝病、糖尿病和癌症。
70、在某些实施方案中，本发明提供了式（i）化合物或其药物组合物用于治疗和/或预防的疾病选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白和高低密度脂蛋白、血脂异常、糖尿病、葡萄糖耐量异常、肥胖症、胰岛素抵抗、高血压、高甘油三酯血症、增加腹围、低高密度脂蛋白、微白蛋白血症、高尿酸血症和/或血凝过快的组合病症。
71、在某些实施方案中，本发明提供了式（i）化合物或其药物组合物用于治疗和/或预防的疾病选自湿疹、痤疮、红斑痤疮、溢脂性皮炎、油性皮肤、酒渣鼻、瘢痕瘤瘢痕形成或预防或有脂质失调引起的其他皮肤情况。
72、在某些实施方案中，本发明提供了式（i）化合物或其药物组合物用于治疗和/或预防的疾病选自非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化。
73、在某些实施方案中，本发明提供了通过给予式（i）化合物或其药物组合物用于治疗和/或预防的疾病选自肾细胞癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌。
74、在某些实施方案中，本发明提供了式（i）化合物或其药物组合物用于治疗和/或预防硬脂酰辅酶a去饱和酶1介导的障碍、疾病或病症选自脂质紊乱、代谢综合征、体重紊乱、皮肤病、脂肪肝病、糖尿病和癌症且还包括给予用于治疗和/或预防脂质紊乱、代谢综合征、体重紊乱、皮肤病、脂肪肝病、糖尿病和癌症的第二治疗剂。
75、在某些实施方案中，本发明提供了制备本发明的化合物的方法和中间体。
76、在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗的本发明化合物。
77、[本发明的效果]
78、根据本发明，提供了一种氮杂螺烷衍生物。该氮杂螺烷化合物具有硬脂酰辅酶a去饱和酶1抑制作用并预期可用于预防和/或治疗由硬脂酰辅酶a去饱和酶1介导相关疾病，包括与异常脂质水平相关的疾病和病症、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、皮肤病和癌症。
1.一种化合物，所述化合物由式（i）表示：
2.根据权利要求1所述的化合物，结构式（ia）化合物
3.根据权利要求1和2中任意一项或两项所述的化合物，结构式（ib）化合物
4.根据权利要求1至3中任意一项或多项所述的化合物，结构式（ic）化合物
5.根据权利要求1至4中任意一项或多项所述的化合物，r1是三氟甲基且q独立地选自
6.根据权利要求1和2中任意一项或两项所述的化合物，结构式（id）化合物
7.根据权利要求1所述的化合物，结构式（ie）化合物
8.根据权利要求1至7中任意一项或多项所述的化合物，其中所述化合物选自以下：
9.一种药物组合物，其包括权利要求1至8中任意一项所述的化合物，和药学上可接受的盐、药用载体、媒介物、稀释剂和赋形剂。
10.权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防患者中的硬脂酰辅酶a去饱和酶1介导的相关障碍、疾病或病症的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述硬脂酰辅酶a去饱和酶1介导的障碍、疾病或病症选自脂质紊乱、代谢综合征、体重紊乱、皮肤病、脂肪肝病、糖尿病和癌症。
12.根据权利要求11所述的应用，其中所述障碍、疾病或病症选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白和高低密度脂蛋白、血脂异常、糖尿病、葡萄糖耐量异常、肥胖症、胰岛素抵抗、高血压、高甘油三酯血症、增加腹围、低高密度脂蛋白、微白蛋白血症、高尿酸血症和/或血凝过快的组合病症。
13.根据权利要求11所述的应用，其中所述障碍、疾病或病症选自湿疹、痤疮、红斑痤疮、溢脂性皮炎、油性皮肤、酒渣鼻、瘢痕瘤瘢痕形成或预防或有脂质失调引起的其他皮肤情况。
14.根据权利要求11所述的应用，其中所述障碍、疾病或病症选自非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化。
15.根据权利要求11所述的应用，其中所述障碍、疾病或病症选自肾细胞癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌。
16.根据权利要求10所述的应用，其中硬脂酰辅酶a去饱和酶1介导的障碍、疾病或病症选自脂质紊乱、代谢综合征、体重紊乱、皮肤病、脂肪肝病、糖尿病和癌症且所述方法还包括给予用于治疗和/或预防脂质紊乱、代谢综合征、体重紊乱、皮肤病、脂肪肝病、糖尿病和癌症的第二治疗剂。
