本发明属于医药，尤其涉及一种钆布醇注射液组合物及其制备方法。
背景技术：
1、钆布醇为大环类含钆对比剂，为白色或类白色粉末，无臭，在水中极易溶解，在无水乙醇和正庚烷中几乎不溶。钆布醇注射液由bayer研发并上市，最早于1999在瑞士获批上市，目前已在美国、日本及英国和德国等欧洲主流国家上市。该产品在各国上市浓度均为1mol/l，上市信息披露其处方中辅料组成为1mmol/l的考布曲钙钠、10mmol/l的氨丁三醇，溶媒为注射用水，并使用盐酸调节药液ph值为6.6～8.0。该产品给药途径为静脉注射，主要用于颅脑和脊髓磁共振成像、全身mri和对比增强磁共振血管造影。
2、大环类含钆对比剂与其它线性含钆对比剂均会在大脑及其它组织发生衡量钆沉积。动物实验研究显示在重复使用含钆对比剂后，线性含钆对比剂的沉积量比大环类更高，钆布醇为大环类含钆对比剂，风险极低。但是，当前钆布醇注射液在临床应用过程中静脉注射后，注射部位可能发生变红或肿胀的不良反应，该不良反应主要为药液为高渗透溶液所致。
3、因此，急需找到一种科学合理的处方组成，减轻或避免注射部位红肿、疼痛的不良反应，组分中关键功能性物质稳定，临床应用安全。
技术实现思路
1、专利(cn106620726a)在制备钆布醇注射液时，认为去除氨丁三醇并使用磷酸作为ph调节剂后，可进一步降低药液中游离钆含量，且又能避免辅料氨丁三醇的副作用。然而，现实理论是氨丁三醇在本品中用量较低(低于常规治疗剂量的1/10)，且作为一种极佳的生物缓冲碱，在多数蛋白或多肽类注射剂中广泛运用，安全性毋庸置疑。
2、因此，在本发明中，保留了对于氨丁三醇的使用，尝试寻找能够消除高渗透液引起的注射部位红肿、疼痛的副作用。
3、在实验过程中，申请人偶然发现，在钆布醇注射液中加入低剂量4mg左右的盐酸利多卡因时，就可达到消除注射部位红肿疼痛的目的。通常情况下，盐酸利多卡因用于局部麻醉，且用于麻醉的剂量为50～300mg，特别的当用于静脉麻醉或静注区域阻滞时，最低剂量为50mg。
4、为了解决钆布醇注射部位红肿、疼痛的问题，本发明拟采用以下技术方案：
5、一种钆布醇药物组合物，包括组分钆布醇、考布曲钙钠、盐酸利多卡因、氨丁三醇，其中，盐酸利多卡因低于起麻醉作用的阈剂量。
6、阈剂量，是指药物引起受试对象(人或动物)开始发生效应的剂量，即低于阈剂量效应不发生，达到剂量时作用即将发生。
7、进一步地，所述组合物制剂类型为注射液。
8、进一步地，每7.5ml注射液含有钆布醇4～5g、考布曲钙钠2～4mg、盐酸利多卡因4～21mg和氨丁三醇8～10mg。
9、对比增强磁共振血管造影(ce-mra)一个观察视野的成像：体重低于75kg，使用7.5ml的钙钠布醇注射液；体重大于或等于75kg，使用10ml钙钠布醇注射液(相当于0.1～0.15mmol/kg体重)；多于一个观察视野的成像：体重低于75kg，使用15ml钙钠布醇注射液；体重大于或等于75kg，使用20ml(相当于0.2-0.3mmol/kg体重)。
10、本发明中的还提供了钆布醇注射液组合物的制备方法：先取一定体积的注射用水，再将考布曲钙钠、盐酸利多卡因、氨丁三醇和钆布醇加入到所述注射用水中，搅拌使其完全溶解后加入ph调节剂，补充注射用水至全量，得到钆布醇药物组合物。
11、本发明中，考布曲钙钠、盐酸利多卡因、氨丁三醇和钆布醇的加入顺序不限，优选为将布曲钙钠、盐酸利多卡因、氨丁三醇和钆布醇依次加入。
12、进一步地，考布曲钙钠与盐酸利多卡因的摩尔比为(0.6～1.05)：(2～10)，优选为0.95:2。
13、进一步地，氨丁三醇与盐酸利多卡因的摩尔比为10：(2～10)，优选为10:2。
14、进一步地，钆布醇与盐酸利多卡因的摩尔比为1000：(2～10)，优选为1000:2。
15、进一步地，所述注射用水的体积为配液总量的40％～70％，优选为50％～60％。
16、进一步地，所述注射用水温度低于50℃，优选为低于30℃。
17、本发明中，调节ph为本领域常规使用的ph调节剂，可以是酸，也可以为碱，本领域技术人员可以根据所选择ph调节剂的种类，选择具体ph调节剂的用量，只要满足最终钆布醇注射液的ph值在6.6～8.0即可。
18、进一步地，所述ph调节剂调节至ph为6.8～7.2。
19、进一步地，所述ph调节剂为盐酸。
20、本发明中，钆布醇注射液可按照本领域常规操作手段进行灌装灭菌，所述灭菌一般为121℃下灭菌15min，实施例中表示为121℃╳15min。
21、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
22、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
23、(1)加入低剂量盐酸利多卡因制得的钆布醇注射液组合物可有效的避免或减轻其在临床使用过程中注射部位红肿、疼痛等异常不良反应。
24、(2)本发明中的钆布醇注射液具有较好的稳定性，且游离钆离子含量低。
1.一种钆布醇药物组合物，其特征在于，所述组合物包括钆布醇、考布曲钙钠、盐酸利多卡因、氨丁三醇，其中，盐酸利多卡因低于起麻醉作用的阈剂量。
2.根据权利要求1所述的钆布醇药物组合物，其特征在于，所述组合物制剂类型为注射液。
3.根据权利要求2所述的钆布醇药物组合物，其特征在于，每7.5ml注射液含有钆布醇4～5g、考布曲钙钠2～4mg、盐酸利多卡因4～21mg和氨丁三醇8～10mg。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的钆布醇药物组合物的制备方法，其特征在于，先取一定体积的注射用水，再将考布曲钙钠、盐酸利多卡因、氨丁三醇和钆布醇加入到所述注射用水中，搅拌使其完全溶解后加入ph调节剂，补充注射用水至全量，得到钆布醇药物组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，考布曲钙钠与盐酸利多卡因的摩尔比为(0.6～1.05)：(2～10)，优选为0.95:2。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，氨丁三醇与盐酸利多卡因的摩尔比为10：(2～10)，优选为10:2。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，钆布醇与盐酸利多卡因的摩尔比为1000：(2～10)，优选为1000:2。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述注射用水的体积为配液总量的40％～70％，优选为50％～60％。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述注射用水温度低于50℃，优选为低于30℃。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述ph调节剂调节ph至6.8～7.2。
