本发明属于药物化学领域，涉及一类胍基取代的芳香酯类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为xia因子(faxtor xia，简称fxia)的抑制剂和在制备治疗和预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
背景技术：
1、2016年数据表示，血栓性疾病已经成为世界范围内最主要的死亡原因，每4人中就有1人死于血栓栓塞，严重威胁着人类健康。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，而存活患者致残率高达75％，因此预防或治疗血栓疾病已成为当下亟需解决的难题。
2、人体的凝血级联过程涉及复杂的化学生物转化，包括体内凝血途径与体外凝血途径两部分，体外凝血途径与止血相关，而内源性凝血途径的过度激活与血栓的形成密切相关。抗凝剂是临床上抗血栓的推荐用药，其中直接凝血酶抑制剂(达加比群酯)和fxa抑制剂(沙班类药物)最为常用。但是这两种药物在抑制内源性凝血的同时，也抑制外源性凝血，增加出血风险，限制了临床应用。临床上，仍亟待发现具有更低出血风险、安全性更佳的抗凝药物。
3、凝血因子fxi(factor xi)是一种丝氨酸蛋白酶，只参与内源性凝血途径。越来越多的研究表明，内源性凝血途径的激活将促进动脉和静脉血栓形成(med res rev,2018,38(6):1974-2023.)。形成过程如下：首先fxi在体内被fxiia激活形成fxia，进一步激活fix和fx，最终发挥凝血功能。gailani等人发现，处于凝血机制末端的凝血酶也可以激活fxi形成fxia从而达到凝血酶的进一步扩增(circ res,2016,118(9):1340-1347；nat revimmunol,2013,13(1):34-45)。在早期对血友病c型(缺乏凝血因子fxi)病人的研究中发现，相较于其他凝血因子缺乏的血友病人，血友病c型患者并没表现出明显的出血风险(natrev drug discov,2020,19(5):333-352)。在动物模型中的实验结果显示，抑制fxi可以在防止血栓形成的同时不引起自发性出血(j thromb haemost,2015,13(11):1949-1959)。事实上，大量研究表明，严重缺乏fxi的患者发生缺血性中风和深静脉血栓的风险相对较低。同样，流行病学研究表明，fxi水平的升高会增加女性发生深静脉血栓、卒中、心肌梗死和心血管疾病的风险。此外，fxi基因敲除小鼠其活化部分凝血活酶时间(aptt)延长的同时凝血酶原时间(pt)不受影响，并且没有出现明显出血。
4、由此可知，抑制体内fxi的表达或阻止fxia激活下游凝血因子fix的过程均可以发挥抗凝作用。且fxia相较fxa具有更优异的靶点安全性，引起各大公司及研究机构的广发关注。
5、近年来，施贵宝(wo2020210613)、拜耳(wo2014154794)、恒瑞(cn 107793396)等国内外公司开发的fxia抑制剂，处于临床不同阶段，前景广阔。但现有的fxia小分子抑制剂结构相似性高，分子量大，亲水性基团多等因素，导致fxia小分子抑制剂在药代动力学性质与活性之间难以平衡。本发明设计并合成了新型结构骨架的小分子fxia抑制剂，具有良好的酶学水平活性，表现出优异的抗凝效果和作用，可用于有效治疗心脑血管疾病及血栓症状。
技术实现思路
1、发明目的：本发明的目的是提供可有效抑制凝血酶xia因子的化合物及其在血栓栓塞引起的相关疾病中的用途。本发明的另一个目的在于公开该类化合物的制备方法，该方法可操作性强且较为高效。
2、本发明所述本发明涉及胍基取代的芳香酯类结构的可预防和/或治疗血栓栓塞等疾病的化合物，包含结构如通式(i)所示的化合物或其可药用盐：
3、
4、其中：
5、x选自o、s、-nh-；
6、r选自c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷酰基、c3-8环烷酰基、c5-10芳基、c5-10芳杂基，其中所述的烷基、环烷基、芳基、芳杂基各自独立地任选自氢原子、卤素、c1-6烷基、氰基、硝基、c1-6烷氧基、氨基、羟基、酰基、c1-6羟烷基、c3-6环烷基、c5-6环酰基、c5-8杂环基、c5-8芳基、c5-8芳杂基中的一个或多个取代基所取代。
7、进一步，x选自o、-nh-；
8、r为c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷酰胺基、c3-8环烷酰基、c5-10芳基或含1～4个选自n、o、s的杂原子的c5-10杂环基。
9、更进一步，x选自o、-nh-；
10、r为取代或未被取代的c3-5环烷基、取代或未被取代的c3-5烷酰胺基、取代或未被取代的c5-6环烷酰基，取代或未被取代的苯并三氮唑基、取代或未被取代的联苯四氮唑基，取代或未被取代的苯基、取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的吡啶苄基、取代或未被取代的取代或未被取代的哒嗪基、取代或未被取代的嘧啶基，其中取代基可为羟基、氨基、甲基、甲氧基、f、cl。
11、优选地，所述化合物选自下述化合物：
12、
13、优选的所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
14、
15、反应条件：(a)钠氢,溴苄,n,n-二甲基甲酰胺,0℃到r.t；(b)(z)-4-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍)苯甲酸,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci),4-二甲氨基吡啶(dmap),乙腈,r.t；(c)氢气，5％ pd-c,三氟乙酸(1％),四氢呋喃,50psi；(d)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci),4-二甲氨基吡啶(dmap),乙腈,rt或r,2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu),n-乙基二异丙胺(dipea),n,n-二甲基甲酰胺,r.t,醇或胺；(e)三氟乙酸,二氯甲烷,r.t。
16、本发明同时涉及通式(i)化合物在药学上可接受的盐的形式，和/或溶剂化物。通式(i)化合物盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、胺基磺酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、萘二磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、三氟乙酸盐、扑酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、对胺基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、羟乙磺酸盐。
17、根据本发明，通式(i)化合物可以以异构体形式存在，而且通常所述的本发明“化合物”包括该化合物的异构体。
18、通式(i)化合物可以存在双键的顺反异构，不对称中心具有s构型或r构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。如果存在顺反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异构体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
19、本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
20、本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、引道、直肠等。
21、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
22、本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
23、为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯糖浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
24、还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
25、为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成份本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成份本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
26、为了将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
27、此外，如需要，也可以像药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其他添加剂。
28、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
29、本发明化合物药物或药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来说，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001～150mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其他治疗手段的给药方案。
30、本发明的化合物或组合物可以单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
31、本发明再一方面还涉及本发明的化合物或组合物用于制备抗凝药物的用途，及治疗由凝血功能异常引起的相关疾病的药物的用途。
32、由凝血功能异常引起的疾病有：膝关节置换后静脉血栓、房颤卒中、缺血性脑卒中、透析血栓、下肢静脉血栓、肺栓塞等血栓类疾病。
33、本发明具有如下优点和有益效果：
34、本发明的化合物可高效地抑制凝血酶xia因子的活性，对人血浆、犬血浆的aptt具有较好的延长作用，而对pt无延长，说明其在发挥抗凝作用的同时不易产生出血风险，在血栓栓塞等疾病的预防及治疗领域有良好的应用前景。
1.一种通式(i)所示的化合物或其可药用盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，其特征在于：x选自o、-nh-；r为c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷酰胺基、c3-8环烷酰基、c5-10芳基或含1～4个选自n、o、s的杂原子的c5-10杂环基。
3.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，其特征在于：x选自o、-nh-；r为取代或未被取代的c3-5环烷基、取代或未被取代的c3-5烷酰胺基、取代或未被取代的c5-6环烷酰基，取代或未被取代的苯并三氮唑基、取代或未被取代的联苯四氮唑基，取代或未被取代的苯基、取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的吡啶苄基、取代或未被取代的取代或未被取代的哒嗪基、取代或未被取代的嘧啶基，其中取代基为羟基、氨基、甲基、甲氧基、f、cl。
4.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，其特征在于：选自以下化合物：
5.权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的酸式盐为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、胺基磺酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、萘二磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、三氟乙酸盐、扑酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、对胺基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、羟乙磺酸盐。
7.一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药物的盐、或其前药，还含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种。
8.权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用的盐、或其前药、或包含其的药物组合物在制备抑制fxia的药物中的用途。
9.权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用的盐、或其前药、或权利要求7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗血栓类疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用的盐、或其前药、或权利要求7所述的药物组合物在在制备预防和/或治疗房颤卒中、缺血性脑卒中、膝关节置换后静脉血栓，透析血栓、深部静脉血栓、血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
