本申请涉及药物分析，特别是涉及一种化合物的制备方法及其含量检测方法。
背景技术：
1、二甲双胍维格列汀片为复方制剂，其组份为盐酸二甲双胍(1，1-二甲基双胍盐酸盐)和维格列汀(1-[(3-羟基-金刚烷-1-基-氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(s)-腈)，配合饮食和运动治疗，用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不住或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗的成人ⅱ型糖尿病患者。两个组分中，盐酸二甲双胍组分化学性质相对较为稳定，而维格列汀化学性质不稳定，其在高温、酸、碱、氧化破坏条件下，杂质均增长明显。因此，复方制剂中应特别关注维格列汀组分的相关降解杂质。
2、在二甲双胍维格列汀片进口注册标准(jx20160356)中，对维格列汀(c17h25n3o2，303.40)降解杂质202-01(酰胺，c17h27n3o3，321.41)、207-01(二酮哌嗪，c17h24n2o3，304.38)和209-01(环脒，c17h25n3o2，303.40)进行控制，限度分别为：杂质202-01≤标示量的2.0％，杂质209-01≤标示量的1.0％，杂质207-01≤标示量的1.0％，其他单个杂质≤标示量的0.2％，维格列汀总杂≤标示量的3.5％。
3、
4、本申请对二甲双胍维格列汀片进行稳定性考察，在加速6月(40±2℃，75％±2％rh)考察期间，除了进口注册标准jx20160356中提及的维格列汀降解杂质202-01、207-01、209-01呈现增长趋势，还发现了在相对保留时间(rrt)约0.92处有一未知杂质(本文中，统一称为rrt0.92，即式i化合物)呈现增长趋势，而该杂质目前尚未在质量标准、杂质制备、专利或文章中披露。为了准确控制二甲双胍维格列汀片的产品质量，有必要开发出一种能够将影响药物质量的式i化合物分离出的制备方法，以及能够准确测定其含量的检测方法，从而实现对二甲双胍维格列汀药物质量的精准、有效控制，从而保证二甲双胍维格列汀的用药安全性，具有重大的研究意义。
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种式i化合物及其制备方法、含量检测方法，以制备式i化合物，并测定含维格列汀制剂中的该化合物的含量，解决含维格列汀制剂包括式i化合物的有关物质检测方法的稀缺性和含维格列汀制剂的用药安全性问题。
2、本申请的第一方面提供一种式i化合物，其化学结构式如下所示：
3、
4、优选地，所述式i化合物包含在含维格列汀和粘合剂的制剂中，所述粘合剂和所述维格列汀的质量比为(0.05-20):1；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的至少一种。
5、本申请的第二方面提供本申请第一方面的式i化合物的制备方法，其包括以下步骤：所述式i化合物通过化合物合成工艺或维格列汀和药用辅料高温破坏产生；优选地，所述药用辅料包括粘合剂，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的至少一种；优选地，所述粘合剂和所述维格列汀的质量比为(0.05-20):1；
6、优选地，所述式i化合物通过维格列汀和药用辅料高温破坏产生，包括：
7、(1)将维格列汀和药用辅料混合，于温度≥30℃高温破坏，得到高温产物；
8、(2)取所述高温产物进行分离纯化，得到所述式i化合物。
9、本申请的第三方面提供一种含维格列汀制剂的有关物质的检测方法，所述检测方法包括：
10、以体积比为(85-95):(8-12):(0.08-0.12)的水-乙腈-磷酸溶液为溶剂，配制待测含维格列汀制剂的供试品溶液，其中，所述供试品溶液中维格列汀的浓度c1为0.3-0.7mg/ml；优选地，所述供试品溶液的制备方法包括：取待测含维格列汀制剂，加入所述溶剂进行超声，离心后过滤，得到所述供试品溶液；
11、采用高效液相色谱-紫外吸收检测器测定含维格列汀制剂中有关物质的含量；所述有关物质包括前述式i化合物；
12、所述高效液相色谱的色谱条件包括：
13、色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
14、流动相：a相为含六氟磷酸铵的磷酸盐缓冲盐溶液-水，所述含六氟磷酸铵的磷酸盐缓冲盐溶液中，磷酸盐浓度为1.5-2mg/ml，六氟磷酸铵浓度为5-12mg/ml，ph为2.3-3.5；b相为磷酸盐缓冲盐溶液-乙腈，其中磷酸盐缓冲盐溶液中，磷酸盐浓度为1.5-2mg/ml；梯度洗脱；
15、优选地，所述a相中，含六氟磷酸铵的磷酸盐缓冲盐溶液与水的体积比为(35-45):(55-65)，所述b相中，磷酸盐缓冲盐溶液与乙腈的体积比为(35-45):(55-65)；
16、通过检测得到供试品溶液的色谱图，并获得式i化合物的色谱峰面积，计算得到待测含维格列汀制剂中式i化合物的含量；
17、优选地，所述a相中，含六氟磷酸铵的磷酸盐缓冲盐溶液中，磷酸盐浓度为1.6-1.8mg/ml，六氟磷酸铵浓度为7-9mg/ml，ph为2.9-3.1，磷酸盐选自无水磷酸二氢钾或无水磷酸二氢钠；所述b相中，磷酸盐浓度为1.6-1.8mg/ml，磷酸盐选自无水磷酸二氢钾或无水磷酸二氢钠。
18、本申请提供了一种式i化合物的制备方法及其含量检测方法，通过筛选发现式i化合物存在于含有维格列汀和羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中至少一种的制剂中，而原料本身不含有，并发现该化合物的生成量与温度极其相关。因此，该化合物不仅能够鉴定制剂中含有的辅料种类，还能够监测制剂工艺和贮存的温度。本申请提供的式i化合物制备工艺，能够通过高温破坏维格列汀和特定的药用辅料，并经制备液相色谱分离纯化，获得所述式i化合物，且纯度较高。采用高效液相色谱-紫外吸收检测器可有效分离含维格列汀制剂中主成分峰和式i化合物，并能够准确检测含维格列汀制剂中式i化合物的含量，实现对含维格列汀制剂质量的控制，避免式i化合物未检出或检测不准确可能带来的风险，从而保证维格列汀制剂用药的安全性，减少患者用药副反应发生的可能性。
1.一种式i化合物，其化学结构式如下所示：
2.一种根据权利要求1所述的式i化合物的制备方法，其包括以下步骤：所述式i化合物通过化合物合成工艺或维格列汀和药用辅料高温破坏产生；优选地，所述药用辅料包括粘合剂，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的至少一种；优选地，所述粘合剂和所述维格列汀的质量比为(0.05-20):1；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述高温破坏的温度为30-100℃，所述高温破坏的时间为至少1天，优选地，所述高温破坏的温度为60-100℃，所述高温破坏的时间为至少3天。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述药用辅料还包括填充剂、崩解剂、润滑剂或包衣剂中的至少一种；所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖、葡萄糖、乳糖、玉米糖浆、山梨醇、糊精、甘露醇、粉状纤维素、多糖或明胶中的至少一种；所述崩解剂选自淀粉、黏土、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钙中的至少一种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、胶态二氧化硅、三硅酸镁、滑石粉、硬脂酸铝、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、硬脂酸、硬脂酸钙或微粉硅胶中的至少一种；所述包衣剂选自糖衣包衣粉、薄膜包衣粉或肠溶包衣粉。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中的分离纯化的方法包括：制备型液相色谱分离精制法，包括步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述步骤s1还包括：流速：80-120ml/min；和/或，柱温：30-45℃；和/或，所述目标峰的流出液为370-380nm波长的流出液；
7.一种含维格列汀制剂的有关物质的检测方法，其中，所述检测方法包括：
8.根据权利要求7所述的检测方法，其中，所述色谱条件还包括：
9.根据权利要求7所述的检测方法，其中，所述梯度洗脱的洗脱程序为：
10.根据权利要求7-9中任一项所述的检测方法，其中，所述待测含维格列汀制剂中式i化合物的含量，采用主成分自身对照法或加校正因子的主成分自身对照法进行计算；所述校正因子通过以下方法获得：
