本发明涉及一种黄体酮水溶液型注射液及其制备方法、给药系统。
背景技术：
1、黄体酮为天然孕激素，是常用的性激素类药物，具有调节激素平衡作用和孕激素的一般作用，在临床上应用广泛，主要用于月经失调(如闭经的功能性子宫出血)、黄体酮功能不足、先兆性流产和习惯性流产、以及经前其紧张综合征的治疗，与雌激素周期使用对抗单纯雌激素对内膜的作用。
2、黄体酮为脂溶性物质，不溶于水、溶于乙醇等有机溶剂。黄体酮口服在胃肠道及肝脏中迅速破坏，市面上除口服给药外，主要还有阴道给药和注射给药两种途径。血浆中的黄体酮90％以上与蛋白质结合，游离的仅占3％，其代谢物主要与葡萄糖醛酸结合，从尿排泄。目前常见的黄体酮水溶液型注射液为油针注射剂，该类注射剂注射时疼痛反应较大、刺激性大、易过敏，且易引起药物淤积局部肌肉组织造成肿块疼痛等，给患者尤其是长期使用者带来困扰。已上市的黄体酮水溶液型注射液还存在稳定性较差且难以实现较低的稳态血药浓度水平的问题。
3、中国专利cn101152186a采用将黄体酮制备亚微乳，进而制备成黄体酮水溶液型注射液。该方法在一定程度上改善了传统油针注射液的疼痛感和过敏性，也具有较小的刺激性和长期使用耐受性，但疼痛感仍然强于水针注射剂，而且制备过程中所用辅料的种类较多，且增加了水相和油相制备、加热均质以及冷却稀释等过程，工艺繁琐。欧洲专利ep1637167b1采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，用量达到12％～55％时，可增加黄体酮在水中的溶解度，进而制备成黄体酮水溶液型注射液，该专利中也报道了为了实现其对黄体酮的增溶作用，羟丙基-β-环糊精在处方中的最优用量为48％，但fda最大辅料使用限度为40％(w/w)，因此其使用需格外慎重。
4、已上市的黄体酮水针注射液，商品名：规格为1.112ml:25mg。用于皮下一次性给药。给药后人体药代动力学参数如表1所示。
5、表1单次皮下注射25mg、50mg、100mg 后的pk参数
6、 pk参数 25mg 50mg 100mg <![cdata[c<sub>max</sub>(ng/ml)]]> 54.7±13.1 115.3±26.6 249.9±67.0 <![cdata[t<sub>max</sub>(h)]]> 0.9±0.4 0.9±0.4 0.9±0.4 <![cdata[auc<sub>0-t</sub>(ng/ml/h)]]> 441.5±92.9 978.8±341.4 1683.2±240.1 <![cdata[auc<sub>0-∞</sub>(ng/ml/h)]]> 521.2±113.0 1103.8±438.4 1771.1±247.4 <![cdata[％auc<sub>extra</sub>]]> 14.9±6.7 10.6±5.3 5.0±2.3 <![cdata[t<sub>1/2</sub>(h)]]> 41.3±17.9 39.2±17.8 27.3±9.4 mrt(h) 43.4±15.0 35.8±11.9 23.2±4.9
7、上述参数可知，一次性皮下给与25mg的黄体酮水针注射液，血药浓度为54.7±13.1ng/ml，50mg与100mg的cmax呈剂量依赖性。该值远远大于传统黄体酮油针制剂的cmax值(7ng/ml)。cmax值过高，可能会带来用药风险。
8、因此，亟需开发一种黄体酮制剂，在降低现有黄体酮油针制剂注射时疼痛反应较大，刺激性大，易过敏，且易引起药物淤积局部肌肉组织造成肿块疼痛等副作用的同时，可以保持较低的有效稳态血药浓度水平。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中黄体酮水溶液型注射液稳定性差、难以实现较低的稳态血药浓度水平的缺陷，提供了一种黄体酮水溶液型注射液及其制备方法、给药系统。本发明将黄体酮水溶液型注射液通过恒速皮下给药装置给药，不仅可以降低总的黄体酮给药剂量，还使黄体酮维持在较低水平的有效稳态血药浓度，使用药安全性大大增加；同时，本发明以磷酸盐缓冲体系为ph调节剂，将β-环糊精与黄体酮形成包合物，解决了黄体酮在水中的溶解性，提高稳定性；制得的黄体酮水溶液型注射液安全性高、性质稳定、注射时无疼痛反应且易于储存。
2、本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题。
3、本发明提供了一种黄体酮水溶液型注射液，其包括黄体酮、β-环糊精类化合物、ph调节剂和注射用水；
4、其中，所述黄体酮与所述β-环糊精类化合物的质量比为1:(15～40)；所述ph调节剂为磷酸盐缓冲体系。
5、本发明中，所述β-环糊精类化合物可为β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精钠中的一种或多种，例如磺丁基-β-环糊精。由于黄体酮为难溶性药物，本发明通过将其包封于β-环糊精类化合物的中空结构中，可以增加黄体酮的溶解度，从而使其在一定浓度的溶液中保持稳定的分子状态。
6、本发明中，所述黄体酮与所述β-环糊精类化合物的质量比优选为1:(15～20)，例如1:15或1:20。
7、本发明中，所述β-环糊精类化合物的含量可为15～40％(w/v)，优选为15～20％(w/v)，例如15％(w/v)或20％(w/v)，％(w/v)为β-环糊精类化合物占黄体酮水溶液型注射液的质量体积比。
8、本发明中，所述ph调节剂优选为“磷酸二氢钠和磷酸氢二钠”缓冲体系。
9、其中，所述磷酸二氢钠和所述磷酸氢二钠的质量比可为1:(1～10)，优选为1:(2～6)，例如1:3.85。上述质量比与缓冲能力相关，对体系稳定性有一定影响。
10、本发明中，所述黄体酮水溶液型注射液的ph值范围可为6.0～8.0，优选为6.0～7.15。
11、本发明中，优选地，所述黄体酮水溶液型注射液中黄体酮的包封率不低于98％，更优选为99.8％，％是指被包裹的黄体酮与黄体酮水溶液型注射液中黄体酮的质量百分比。
12、本发明还提供了一种上述黄体酮水溶液型注射液的制备方法，其包括以下步骤：将所述黄体酮水溶液型注射液的各个组分混合即可。
13、本发明中，所述制备方法优选地包括：将所述磷酸盐缓冲体系溶解于所述注射用水中，加入所述β-环糊精类化合物溶解后，再加入黄体酮溶解，制得黄体酮水溶液型注射液。
14、其中，所述β-环糊精类化合物的溶解温度可为25～70℃，优选为30～50℃。
15、其中，所述黄体酮的溶解温度可为30～90℃，优选为40～80℃，例如60℃或70℃。
16、本发明中，所述混合后还可包括“定容、过滤、灌装和密封”的后处理操作。
17、其中，所述过滤采用针头式过滤器。
18、其中，优选地，所述过滤为无菌过滤。无菌过滤不仅能够除去难溶性杂质，还可除去菌落，以实现无菌要求。
19、所述无菌过滤采用的滤膜种类和孔径可通过滤膜筛选试验确定。所述滤膜种类优选为pes、pvdf、ptfe、纤维素酯类滤膜、聚酰胺类滤膜和聚砜类滤膜中的一种或多种，例如pes或pvdf。所述孔径优选为0.20～1μm，例如0.22μm、0.45μm、0.65μm或1μm。
20、其中，所述密封后还可包括灭菌的操作。
21、优选地，所述灭菌采用湿热灭菌的方式。通过耐受终端灭菌工艺，保证无菌及注射安全性。所述灭菌的温度优选为115～125℃，例如121℃。所述灭菌的时间优选为10～20min，例如15min。若灭菌时间过短，灭菌不彻底；若灭菌时间过长，则对药物本身造成破坏，影响黄体酮水溶液型注射液的稳定性。
22、本发明中，优选地，所述混合后还包括“定容、无菌过滤、灌装和密封”或“定容、过滤、灌装、密封和灭菌”的后处理操作。
23、本发明还提供了一种上述黄体酮水溶液型注射液的储存方法，其包括：将所述黄体酮水溶液型注射液在2～40℃下遮光密闭。
24、本领域技术人员均知晓，为了保持黄体酮水溶液型注射液的稳定性，通常需要在冷藏条件下储存，需要耗费较多成本和工序。本发明的黄体酮水溶液型注射液克服了上述难点，不仅可以在冷藏条件下(2～8℃)储存，还能够在室温下储存。所述室温优选为25～40℃。
25、本发明还提供了一种给药系统，其包括上述黄体酮水溶液型注射液和恒速皮下给药装置；所述给药装置用于将所述黄体酮水溶液型注射液给药。
26、本发明中，所述恒速皮下给药装置可包括给药泵和给药控制器。
27、本发明中，所述恒速皮下给药装置可采用胰岛素注射装置。本发明可采用中国专利cn307860695s公开的胰岛素注射泵作为恒速皮下给药装置。
28、本发明中，所述黄体酮水溶液型注射液经过所述恒速皮下给药装置，将药物分次少量的经皮下给药，使药物能在用药期间保持稳态血药浓度。
29、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
30、本发明所用试剂和原料均市售可得。
31、本发明的积极进步效果在于：
32、本发明将黄体酮水溶液型注射液通过恒速皮下给药装置分次给药，相较于传统的给药方式，不仅可以降低总的黄体酮给药剂量，还使黄体酮维持在较低水平的有效稳态血药浓度，使用药安全性大大增加。
33、同时，本发明以磷酸盐缓冲体系为ph调节剂，将β-环糊精类化合物与黄体酮形成包合物，实现增溶目的，解决了黄体酮在水中的溶解性，同时保证活性成分在酸、碱条件下的易降解的稳定性问题，制得了一种安全性高、性质稳定、注射时无疼痛反应且易于储存的黄体酮水溶液型注射剂，避免了采用黄体酮油溶液型注射剂刺激性大，副反应多的问题。
1.一种黄体酮水溶液型注射液，其特征在于，其包括黄体酮、β-环糊精类化合物、ph调节剂和注射用水；
2.如权利要求1所述的黄体酮水溶液型注射液，其特征在于，所述β-环糊精类化合物为β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精钠中的一种或多种，例如磺丁基-β-环糊精；
3.如权利要求2所述的黄体酮水溶液型注射液，其特征在于，所述磷酸二氢钠和所述磷酸氢二钠的质量比为1:(1～10)，优选为1:(2～6)，例如1:3.85。
4.一种如权利要求1～3中任一项所述的黄体酮水溶液型注射液的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：将所述黄体酮水溶液型注射液的各个组分混合即可。
5.如权利要求4所述的黄体酮水溶液型注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将所述磷酸盐缓冲体系溶解于所述注射用水中，加入所述β-环糊精类化合物溶解后，再加入黄体酮溶解，制得黄体酮水溶液型注射液；
6.如权利要求5所述的黄体酮水溶液型注射液的制备方法，其特征在于，所述β-环糊精类化合物的溶解温度为25～70℃，优选为30～50℃；
7.一种如权利要求1～3中任一项所述的黄体酮水溶液型注射液的储存方法，其特征在于，其包括：将所述黄体酮水溶液型注射液在2～40℃下遮光密闭。
8.如权利要求7所述的黄体酮水溶液型注射液的储存方法，其特征在于，所述黄体酮水溶液型注射液在25～40℃下遮光密闭。
9.一种给药系统，其特征在于，其包括如权利要求1～3中任一项所述的黄体酮水溶液型注射液和恒速皮下给药装置；所述给药装置用于将所述黄体酮水溶液型注射液给药。
10.如权利要求9所述的给药系统，其特征在于，所述恒速皮下给药装置包括给药泵和给药控制器；
