本发明涉及与epcam和cd137结合的结合剂。这样的结合剂可用于治疗或预防肿瘤或癌症。
背景技术：
1、上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，epcam)是在上皮中介导ca2+-非依赖性同型细胞-细胞黏附的跨膜糖蛋白。epcam还参与细胞信号传导、迁移、增殖和分化。另外，epcam通过其上调c-myc、e-fabp和细胞周期蛋白a&e的能力而具有致癌潜力。epcam可用作多种癌症的诊断标志物。此外，epcam显示出在癌的肿瘤发生和转移中发挥作用，并且，因此，其也可用作潜在的预后标志物以及用作潜在靶标以用于免疫治疗策略。
2、cd137(4-1bb)是tnfr家族的成员，并且是cd8+t细胞和cd4+t细胞、调节性t细胞(regulatory t cell，treg)、自然杀伤(t)细胞(natural killer，nk[t]细胞)、b细胞和中性粒细胞上的共刺激分子。在t细胞上，cd137不是组成型表达的，而是在t细胞受体(t-cellreceptor，tcr)激活时被诱导(例如，在肿瘤浸润淋巴细胞上[tumor infiltratinglymphocyte，til；gros et al.,j.clin invest 2014；124(5):2246-59])。通过其天然配体4-1bbl或激动剂抗体的刺激导致使用traf-2和traf-1作为衔接子的信号传导。通过cd137的早期信号传导涉及k63多泛素化反应，其最终导致核因子(nuclear factor，nf)-κb和丝裂原活化蛋白(mitogen-activated protein，map)-激酶途径的激活。信号传导导致提高的t细胞共刺激、增殖、细胞因子产生、成熟和延长的cd8+t细胞存活。已表明针对cd137的激动性抗体在多种临床前模型中促进通过t细胞的抗肿瘤控制(murillo et al.,clin cancerres 2008；14(21):6895-906)。刺激cd137的抗体可诱导t细胞的存活和增殖，从而增强抗肿瘤免疫应答。刺激cd137的抗体在现有技术中已公开，并且包括人igg4抗体乌瑞芦单抗(urelumab)(au 2004279877)和人igg2抗体乌托鲁单抗(utomilumab)(fisher et al.,2012,cancer immunol.immunother.61:1721-1733)。
3、需要预防或治疗肿瘤或癌症的物质和方法。
技术实现思路
1、在第一方面中，本公开内容提供了结合剂，其包含与epcam结合的第一抗原结合区和与cd137结合的第二抗原结合区。
2、在一些实施方案中，epcam是人epcam。在一些实施方案中，cd137是人cd137。在一些实施方案中，人epcam包含seq id no:59中所示序列。在一些实施方案中，人cd137包含seq id no:62中所示序列。
3、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区与肿瘤细胞上表达的epcam结合。
4、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr3序列的重链可变区(vh)，所述hcdr3序列包含seq id no:4中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr2序列的重链可变区(vh)，所述hcdr2序列包含seq id no:3中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1序列的重链可变区(vh)，所述hcdr1序列包含seq id no:2中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:64、65和66中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:74、3和66中所示序列。
5、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr3序列包含seq id no:8中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr2序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr2序列包含seq id no:7中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr1序列包含seq id no:6中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:67、68和8中所示序列。
6、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr3序列的重链可变区(vh)和含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中hcdr3序列包含seq id no:4中所示序列，并且lcdr3序列包含seq id no:8中所示序列。
7、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列。
8、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:64、65和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:67、68和8中所示序列。
9、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:74、3和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列。
10、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:1的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:5的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列。
11、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)，所述重链可变区(vh)包含与seq id no:1中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
12、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:1中所示序列的重链可变区(vh)。
13、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含轻链可变区(vl)，所述轻链可变区(vl)包含与seq id no:5中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
14、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:5中所示序列的轻链可变区(vl)。
15、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:1中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:5中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:1中所示序列具有至少80％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:5中所示序列具有至少80％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seqid no:1中所示序列具有至少90％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:5中所示序列具有至少90％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:1中所示序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:5中所示序列具有至少95％同一性的序列。
16、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:1中所示序列，并且vl包含seq id no:5中所示序列。
17、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)的抗体竞争epcam结合和/或具有该抗体的epcam特异性。
18、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr3序列的重链可变区(vh)，所述hcdr3序列包含seq id no:14中所示序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr2序列的重链可变区(vh)，所述hcdr2序列包含seq id no:13中所示序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr1序列的重链可变区(vh)，所述hcdr1序列包含seq id no:12中所示序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:69、70和71中所示序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:75、13和71中所示序列。
19、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr3序列包含seq id no:18中所示序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有lcdr2序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr2序列包含seq id no:17中所示序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有lcdr1序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr1序列包含seq id no:16中所示序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:72、73和18中所示序列。
20、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr3序列的重链可变区(vh)和含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中hcdr3序列包含seq id no:14中所示序列，并且lcdr3序列包含seq id no:18中所示序列。
21、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
22、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:69、70和71中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:72、73和18中所示序列。
23、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:75、13和71中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
24、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:11的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:15的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列。
25、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)，所述重链可变区(vh)包含与seq id no:11中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
26、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有seq id no:11中所示序列的重链可变区(vh)。
27、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含轻链可变区(vl)，所述轻链可变区(vl)包含与seq id no:15中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
28、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有seq id no:15中所示序列的轻链可变区(vl)。
29、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:11中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:15中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:11中所示序列具有至少80％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:15中所示序列具有至少80％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:11中所示序列具有至少90％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:15中所示序列具有至少90％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:11中所示序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:15中所示序列具有至少95％同一性的序列。
30、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:11中所示序列，并且vl包含seq id no:15中所示序列。
31、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的重链可变区和/或轻链可变区的抗体竞争cd137结合和/或具有该抗体的cd137特异性。
32、在一些实施方案中，
33、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:4中所示hcdr3序列的重链可变区(vh)，并且
34、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有seq id no:14中所示hcdr3序列的重链可变区(vh)。
35、在一些实施方案中，
36、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:8中所示lcdr3序列的轻链可变区(vl)，并且
37、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有seq id no:18中所示lcdr3序列的轻链可变区(vl)。
38、在一些实施方案中，
39、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:4中所示的hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seqid no:8中所示的lcdr3序列，并且
40、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:14中所示的hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seqid no:18中所示的lcdr3序列。
41、在一些实施方案中，
42、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列；以及
43、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
44、在一些实施方案中，
45、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:64、65和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:67、68和8中所示序列；以及
46、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:69、70和71中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:72、73和18中所示序列。
47、在一些实施方案中，
48、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:74、3和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列；以及
49、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:75、13和71中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
50、在一些实施方案中，
51、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:1的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:5的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列；以及
52、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:11的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:15的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列。
53、在一些实施方案中，
54、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:1中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，并且vl包含与seq id no:5中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列；以及
55、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:11中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，并且vl包含与seq id no:15中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
56、在一些实施方案中，
57、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:1中所示序列，并且vl包含seq id no:5中所示序列；并且
58、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:11中所示序列，并且vl包含seq id no:15中所示序列。
59、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的与epcam结合的第一抗原结合区的重链可变区或轻链可变区或其组合的抗体竞争epcam结合和/或具有该抗体的epcam特异性，并且所述与cd137结合的第二抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的与cd137结合的第二抗原结合区的重链可变区或轻链可变区或其组合的抗体竞争cd137结合和/或具有该抗体的cd137特异性。
60、在一些实施方案中，可变区包含三个互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)和四个框架区(fr1、fr2、fr3和fr4)。
61、在一些实施方案中，所述互补决定区和所述框架区从氨基端到羧基端以以下顺序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。
62、在一些实施方案中，结合剂为全长抗体或抗体片段的形式。
63、在一些实施方案中，结合剂是多特异性结合剂，例如双特异性结合剂。
64、在一些实施方案中，结合剂是多特异性抗体，例如双特异性抗体。
65、在一些实施方案中，结合剂包含(i)第一重链可变区(vh)和第一轻链可变区(vl)，其中所述第一重链可变区(vh)和所述第一轻链可变区(vl)形成所述与epcam结合的第一抗原结合区；以及
66、(ii)第二重链可变区(vh)和第二轻链可变区(vl)，其中所述第二重链可变区(vh)和所述第二轻链可变区(vl)形成所述与cd137结合的第二抗原结合区。
67、在一些实施方案中，结合剂包含
68、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽，其中所述第一重链可变区(vh)和所述第一轻链可变区(vl)形成所述与epcam结合的第一抗原结合区；以及
69、ii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽，其中所述第二重链可变区(vh)和所述第二轻链可变区(vl)形成所述与cd137结合的第二抗原结合区。
70、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
71、第一结合臂包含
72、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽；
73、并且第二结合臂包含
74、iii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及iv)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽。
75、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
76、所述第一结合臂包含
77、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的第一重链，以及
78、ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的第一轻链；并且第二结合臂包含
79、i)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的第二重链，以及
80、ii)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的第二轻链。
81、在一些实施方案中，第一结合臂来源于全长抗体。在一些实施方案中，第一结合臂来源于单克隆抗体。在一些实施方案中，第一结合臂来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于全长抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于单克隆抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第一和第二结合臂来源于全长抗体，例如来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第一和第二结合臂来源于单克隆抗体。
82、在一些实施方案中，第一和第二重链恒定区(ch)各自包含恒定重链1(ch1)区、铰链区、恒定重链2(ch2)区和恒定重链3(ch3)区中的一者或更多者，优选至少包含铰链区、ch2区和ch3区。
83、在一些实施方案中，第一和第二重链恒定区(ch)各自包含ch3区，并且其中这两个ch3区包含非对称突变。
84、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于选自根据eu编号的人igg1重链中t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409的位置的位置中的至少一个氨基酸已被替换，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于选自根据eu编号的人igg1重链中t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409的位置的位置中的至少一个氨基酸已被替换，并且其中所述第一重链和所述第二重链不在相同的位置中发生替换。
85、在一些实施方案中，(i)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r，或者(ii)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l。
86、在一些实施方案中，所述结合剂与包含相同的第一抗原结合区和第二抗原结合区以及含有人igg1铰链区、ch2区和ch3区的两个重链恒定区(ch)的另一种抗体相比诱导fc介导的效应物功能的程度更低。
87、在一些实施方案中，所述第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)被修饰，使得该抗体与除了包含未经修饰的第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)之外都相同的抗体相比诱导fc介导的效应物功能的程度更低。
88、在一些实施方案中，所述未经修饰的第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含seq id no:47中所示氨基酸序列。
89、在一些实施方案中，所述fc介导的效应物功能通过与fcγ受体结合、与c1q结合或诱导fc介导的fcγ受体交联来测量。
90、在一些实施方案中，所述fc介导的效应物功能通过与c1q结合来测量。
91、在一些实施方案中，所述第一重链恒定区和第二重链恒定区已被修饰，使得c1q与所述抗体的结合与野生型抗体相比降低，优选降低至少70％、至少80％，至少90％、至少95％、至少97％或100％，其中c1q结合优选通过elisa确定。
92、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的至少一者中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235、d265、n297、p331和g236的位置中的一个或更多个氨基酸分别不是l、l、d、n、p和g。
93、在一些实施方案中，在所述第一重链和第二重链中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别是f和e。
94、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，和/或在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
95、在一些实施方案中，
96、(i)在所述第一和第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a；
97、(ii)在所述第一和第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r；或者
98、(iii)在所述第一和第二重链恒定区中的一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一和第二重链恒定区中的另一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
99、在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区二者的对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别是f和e，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，或者(ii)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l。
100、在一些实施方案中，在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且所述第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，或者(ii)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，并且所述第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l。
101、在一些实施方案中，在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且所述第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r。
102、在一些实施方案中，所述第一和/或第二重链的恒定区包含氨基酸序列，所述氨基酸序列与seq id no:47中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％的同一性。
103、在一些实施方案中，
104、a)所述第一重链的恒定区包含seq id no:54中所示氨基酸序列；并且
105、b)所述第二重链的恒定区包含seq id no:52中所示氨基酸序列。
106、在一些实施方案中，所述结合剂包含kappa(κ)轻链恒定区。
107、在一些实施方案中，所述结合剂包含lambda(λ)轻链恒定区。
108、在一些实施方案中，所述第一轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区或lambda(λ)轻链恒定区。
109、在一些实施方案中，所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区或lambda(λ)轻链恒定区。
110、在一些实施方案中，
111、(i)所述第一轻链恒定区和所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区，
112、(ii)所述第一轻链恒定区和所述第二轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，
113、(iii)所述第一轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区，并且所述第二轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，或(iv)所述第一轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，并且所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区。
114、在一些实施方案中，kappa(κ)轻链包含与seq id no:55中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
115、在一些实施方案中，lambda(λ)轻链包含与seq id no:56中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
116、在一些实施方案中，结合剂具有选自igg1、igg2、igg3和igg4的同种型。在一个实施方案中，同种型选自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4。
117、在一些实施方案中，结合剂是全长igg1抗体。
118、在一些实施方案中，结合剂是igg1m(f)同种异型的抗体。
119、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
120、第一结合臂包含
121、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽，其中第一vh包含第一hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，并且第一vl包含第一lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中第一hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且第一lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq idno:6、7和8中所示序列；
122、并且第二结合臂包含
123、iii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及iv)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽，其中第二vh包含第二hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，并且第二vl包含第二lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中第二hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且第二lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列；
124、其中在第一ch中，根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236分别是f、e和r，并且在第二ch中，根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265是f、e和a；并且
125、其中在第一ch中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l，并且在第二ch中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r。
126、在一些实施方案中，结合剂包含
127、i)第一重链，其包含与seq id no:9中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，
128、ii)第一轻链，其包含与seq id no:10中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，
129、iii)第二重链，其包含与seq id no:19中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列；以及
130、iv)第二轻链，其包含与seq id no:20中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
131、在一些实施方案中，结合剂包含
132、i)第一重链，其包含seq id no:9中所示氨基酸序列，
133、ii)第一轻链，其包含seq id no:10中所示氨基酸序列，
134、iii)第二重链，其包含seq id no:19中所示氨基酸序列；以及
135、iv)第二轻链，其包含seq id no:20中所示氨基酸序列。
136、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr3序列的重链可变区(vh)，所述hcdr3序列包含seq id no:78中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr2序列的重链可变区(vh)，所述hcdr2序列包含seq id no:77中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1序列的重链可变区(vh)，所述hcdr1序列包含seq id no:76中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:76、77和78中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:82、83和84中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:87、77和84中所示序列。
137、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr3序列包含seq id no:81中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr2序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr2序列包含seq id no:80中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr1序列包含seq id no:79中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:79、80和81中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:85、86和81中所示序列。
138、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr3序列的重链可变区(vh)和含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中hcdr3序列包含seq id no:78中所示序列，并且lcdr3序列包含seq id no:81中所示序列。
139、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:76、77和78中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:79、80和81中所示序列。
140、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:82、83和84中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:85、86和81中所示序列。
141、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:87、77和84中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:79、80和81中所示序列。
142、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:21(第1至116位)的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:22(第1至112位)的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列。
143、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)，所述重链可变区(vh)包含与seq id no:21(第1至116位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
144、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:21(第1至116位)中所示序列的重链可变区(vh)。
145、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含轻链可变区(vl)，所述轻链可变区(vl)包含与seq id no:22(第1至112位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
146、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:22(第1至112位)中所示序列的轻链可变区(vl)。
147、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:21(第1至116位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:22(第1至112位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:21(第1至116位)中所示序列具有至少80％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:22(第1至112位)中所示序列具有至少80％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:21(第1至116位)中所示序列具有至少90％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:22(第1至112位)中所示序列具有至少90％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:21(第1至116位)中所示序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:22(第1至112位)中所示序列具有至少95％同一性的序列。
148、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:21(第1至116位)中所示序列，并且vl包含seq idno:22(第1至112位)中所示序列。
149、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)的抗体竞争epcam结合和/或具有该抗体的epcam特异性。
150、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区如上所示。
151、在一些实施方案中，
152、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:78中所示的hcdr3序列的重链可变区(vh)，并且
153、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有seq id no:14中所示的hcdr3序列的重链可变区(vh)。
154、在一些实施方案中，
155、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:81中所示lcdr3序列的轻链可变区(vl)，并且
156、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有seq id no:18中所示lcdr3序列的轻链可变区(vl)。
157、在一些实施方案中，
158、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:78中所示的hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seqid no:81中所示的lcdr3序列，并且
159、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:14中所示的hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seqid no:18中所示的lcdr3序列。
160、在一些实施方案中，
161、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:76、77和78中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:79、80和81中所示序列；以及
162、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
163、在一些实施方案中，
164、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:82、83和84中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:85、86和81中所示序列；以及
165、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:69、70和71中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:72、73和18中所示序列。
166、在一些实施方案中，
167、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:87、77和84中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:79、80和81中所示序列；并且
168、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:75、13和71中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
169、在一些实施方案中，
170、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:21(第1至116位)的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:22(第1至112位)的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列；并且
171、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:11的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:15的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列。
172、在一些实施方案中，
173、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:21(第1至116位)中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，并且vl包含与seq id no:22(第1至112位)中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列；并且
174、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:11中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，并且vl包含与seq id no:15中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
175、在一些实施方案中，
176、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:21(第1至116位)中所示序列，并且vl包含seq id no:22(第1至112位)中所示序列；并且
177、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:11中所示序列，并且vl包含seq id no:15中所示序列。
178、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的与epcam结合的第一抗原结合区的重链可变区或轻链可变区或其组合的抗体竞争epcam结合和/或具有该抗体的epcam特异性，并且所述与cd137结合的第二抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的与cd137结合的第二抗原结合区的重链可变区或轻链可变区或其组合的抗体竞争cd137结合和/或具有该抗体的cd137特异性。
179、在一些实施方案中，可变区包含三个互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)和四个框架区(fr1、fr2、fr3和fr4)。
180、在一些实施方案中，所述互补决定区和所述框架区从氨基端到羧基端以以下顺序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。
181、在一些实施方案中，结合剂为全长抗体或抗体片段的形式。
182、在一些实施方案中，结合剂是多特异性结合剂，例如双特异性结合剂。
183、在一些实施方案中，结合剂是多特异性抗体，例如双特异性抗体。
184、在一些实施方案中，结合剂包含(i)第一重链可变区(vh)和第一轻链可变区(vl)，其中所述第一重链可变区(vh)和所述第一轻链可变区(vl)形成所述与epcam结合的第一抗原结合区；以及
185、(ii)第二重链可变区(vh)和第二轻链可变区(vl)，其中所述第二重链可变区(vh)和所述第二轻链可变区(vl)形成所述与cd137结合的第二抗原结合区。
186、在一些实施方案中，结合剂包含
187、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽，其中所述第一重链可变区(vh)和所述第一轻链可变区(vl)形成所述与epcam结合的第一抗原结合区；以及
188、ii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽，其中所述第二重链可变区(vh)和所述第二轻链可变区(vl)形成所述与cd137结合的第二抗原结合区。
189、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
190、第一结合臂包含
191、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽；
192、并且第二结合臂包含
193、iii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及iv)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽。
194、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
195、第一结合臂包含
196、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的第一重链，以及
197、ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的第一轻链；并且第二结合臂包含
198、i)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的第二重链，以及
199、ii)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的第二轻链。
200、在一些实施方案中，第一结合臂来源于全长抗体。在一些实施方案中，第一结合臂来源于单克隆抗体。在一些实施方案中，第一结合臂来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于全长抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于单克隆抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第一结合臂和第二结合臂来源于全长抗体，例如来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第一结合臂和第二结合臂来源于单克隆抗体。
201、在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含恒定重链1(ch1)区、铰链区、恒定重链2(ch2)区和恒定重链3(ch3)区中的一者或更多者，优选至少包含铰链区、ch2区和ch3区。
202、在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含ch3区，并且其中这两个ch3区包含非对称突变。
203、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于选自根据eu编号的人igg1重链中t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409的位置的位置中的至少一个氨基酸已被替换，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于选自根据eu编号的人igg1重链中t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409的位置的位置中的至少一个氨基酸已被替换，并且其中所述第一重链和所述第二重链不在相同的位置中发生替换。
204、在一些实施方案中，(i)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r，或者(ii)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l。
205、在一些实施方案中，所述结合剂与包含相同的第一抗原结合区和第二抗原结合区并含有人igg1铰链区、ch2区和ch3区的两个重链恒定区(ch)的另一抗体相比诱导fc介导的效应物功能的程度更低。
206、在一些实施方案中，所述第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)被修饰，使得该抗体与除了包含未经修饰的第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)之外都相同的抗体相比，诱导fc介导的效应物功能的程度更低。
207、在一些实施方案中，所述未经修饰的第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含seq id no:47中所示氨基酸序列。
208、在一些实施方案中，所述fc介导的效应物功能通过与fcγ受体结合、与c1q结合或诱导fc介导的fcγ受体交联来测量。
209、在一些实施方案中，所述fc介导的效应物功能通过与c1q结合来测量。
210、在一些实施方案中，所述第一重链恒定区和第二重链恒定区已被修饰，使得c1q与所述抗体的结合与野生型抗体相比降低，优选降低至少70％、至少80％，至少90％、至少95％、至少97％或100％，其中c1q结合优选通过elisa确定。
211、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的至少一者中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235、d265、n297、p331和g236的位置中的一个或更多个氨基酸分别不是l、l、d、n、p和g。
212、在一些实施方案中，在所述第一重链和第二重链中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别是f和e。
213、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，和/或在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
214、在一些实施方案中，
215、(i)在所述第一和第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a；
216、(ii)在所述第一和第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r；或者
217、(iii)在所述第一和第二重链恒定区中的一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一和第二重链恒定区中的另一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
218、在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区二者的对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别是f和e，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，或者(ii)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l。
219、在一些实施方案中，在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r，或者(ii)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l。
220、在一些实施方案中，在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r。
221、在一些实施方案中，所述第一和/或第二重链的恒定区包含氨基酸序列，所述氨基酸序列与seq id no:47中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％的同一性。
222、在一些实施方案中，
223、a)所述第一重链的恒定区包含seq id no:54中所示氨基酸序列；并且
224、b)所述第二重链的恒定区包含seq id no:52中所示氨基酸序列。
225、在一些实施方案中，所述结合剂包含kappa(κ)轻链恒定区。
226、在一些实施方案中，所述结合剂包含lambda(λ)轻链恒定区。
227、在一些实施方案中，所述第一轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区或lambda(λ)轻链恒定区。
228、在一些实施方案中，所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区或lambda(λ)轻链恒定区。
229、在一些实施方案中，
230、(i)所述第一轻链恒定区和所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区，
231、(ii)所述第一轻链恒定区和所述第二轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，
232、(iii)所述第一轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区，并且所述第二轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，或者(iv)所述第一轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，并且所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区。
233、在一些实施方案中，kappa(κ)轻链包含与seq id no:55中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
234、在一些实施方案中，lambda(λ)轻链包含与seq id no:56中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
235、在一些实施方案中，结合剂具有选自igg1、igg2、igg3和igg4的同种型。在一个实施方案中，同种型选自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4。
236、在一些实施方案中，结合剂是全长igg1抗体。
237、在一些实施方案中，结合剂是igg1m(f)同种异型的抗体。
238、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
239、第一结合臂包含
240、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽，其中第一vh包含第一hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，并且第一vl包含第一lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中第一hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:76、77和78中所示序列，并且第一lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seqid no:79、80和81中所示序列；
241、并且第二结合臂包含
242、iii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及iv)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽，其中第二vh包含第二hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，并且第二vl包含第二lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中第二hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且第二lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列；
243、其中在第一ch中，根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236分别是f、e和r，并且在第二ch中，根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265是f、e和a；以及
244、其中在第一ch中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l，并且在第二ch中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r。
245、在一些实施方案中，结合剂包含
246、i)第一重链，其包含与seq id no:21中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，
247、ii)第一轻链，其包含与seq id no:22中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，
248、iii)第二重链，其包含与seq id no:19中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列；以及
249、iv)第二轻链，其包含与seq id no:20中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
250、在一些实施方案中，结合剂包含
251、i)第一重链，其包含seq id no:21中所示氨基酸序列，
252、ii)第一轻链，其包含seq id no:22中所示氨基酸序列，
253、iii)第二重链，其包含seq id no:19中所示氨基酸序列；以及
254、iv)第二轻链，其包含seq id no:20中所示氨基酸序列。
255、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr3序列包含seq id no:90中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr2序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr2序列包含seq id no:89中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr1序列包含seq id no:88中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:88、89和90中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:91、92和90中所示序列。
256、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr3序列的重链可变区(vh)和含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中hcdr3序列包含seq id no:4中所示序列，并且lcdr3序列包含seq id no:90中所示序列。
257、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:88、89和90中所示序列。
258、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:64、65和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:91、92和90中所示序列。
259、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:74、3和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:88、89和90中所示序列。
260、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:25(第1至115位)的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:26(第1至111位)的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列。
261、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)，所述重链可变区(vh)包含与seq id no:25(第1至115位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
262、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:25(第1至115位)中所示序列的重链可变区(vh)。
263、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含轻链可变区(vl)，所述轻链可变区(vl)包含与seq id no:26(第1至111位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
264、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:26(第1至111位)中所示序列的轻链可变区(vl)。
265、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:25(第1至115位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:26(第1至111位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:25(第1至115位)中所示序列具有至少80％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:26(第1至111位)中所示序列具有至少80％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:25(第1至115位)中所示序列具有至少90％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:26(第1至111位)中所示序列具有至少90％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:25(第1至115位)中所示序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:26(第1至111位)中所示序列具有至少95％同一性的序列。
266、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:25(第1至115位)中所示序列，并且vl包含seq idno:26(第1至111位)中所示序列。
267、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)的抗体竞争epcam结合和/或具有该抗体的epcam特异性。
268、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区如上所示。
269、在一些实施方案中，
270、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:90中所示lcdr3序列的轻链可变区(vl)，并且
271、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有seq id no:18中所示lcdr3序列的轻链可变区(vl)。
272、在一些实施方案中，
273、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:4中所示的hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seqid no:90中所示的lcdr3序列，并且
274、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:14中所示的hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seqid no:18中所示的lcdr3序列。
275、在一些实施方案中，
276、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:88、89和90中所示序列；并且
277、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
278、在一些实施方案中，
279、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:64、65和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:91、92和90中所示序列；并且
280、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:69、70和71中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:72、73和18中所示序列。
281、在一些实施方案中，
282、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:74、3和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:88、89和90中所示序列；并且
283、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:75、13和71中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
284、在一些实施方案中，
285、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:25(第1至115位)的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:26(第1至111位)的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列；并且
286、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:11的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:15的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列。
287、在一些实施方案中，
288、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:25(第1至115位)中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，并且vl包含与seq id no:26(第1至111位)中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列；并且
289、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:11中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，并且vl包含与seq id no:15中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
290、在一些实施方案中，
291、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:25(第1至115位)中所示序列，并且vl包含seq id no:26(第1至111位)中所示序列；并且
292、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:11中所示序列，并且vl包含seq id no:15中所示序列。
293、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的与epcam结合的第一抗原结合区的重链可变区或轻链可变区或其组合的抗体竞争epcam结合和/或具有该抗体的epcam特异性，并且所述与cd137结合的第二抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的与cd137结合的第二抗原结合区的重链可变区或轻链可变区或其组合的抗体竞争cd137结合和/或具有该抗体的cd137特异性。
294、在一些实施方案中，可变区包含三个互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)和四个框架区(fr1、fr2、fr3和fr4)。
295、在一些实施方案中，所述互补决定区和所述框架区从氨基端到羧基端以以下顺序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。
296、在一些实施方案中，结合剂为全长抗体或抗体片段的形式。
297、在一些实施方案中，结合剂是多特异性结合剂，例如双特异性结合剂。
298、在一些实施方案中，结合剂是多特异性抗体，例如双特异性抗体。
299、在一些实施方案中，结合剂包含(i)第一重链可变区(vh)和第一轻链可变区(vl)，其中所述第一重链可变区(vh)和所述第一轻链可变区(vl)形成所述与epcam结合的第一抗原结合区；并且
300、(ii)第二重链可变区(vh)和第二轻链可变区(vl)，其中所述第二重链可变区(vh)和所述第二轻链可变区(vl)形成所述与cd137结合的第二抗原结合区。
301、在一些实施方案中，结合剂包含
302、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽，其中所述第一重链可变区(vh)和所述第一轻链可变区(vl)形成所述与epcam结合的第一抗原结合区；并且
303、ii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽，其中所述第二重链可变区(vh)和所述第二轻链可变区(vl)形成所述与cd137结合的第二抗原结合区。
304、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
305、第一结合臂包含
306、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽；
307、并且第二结合臂包含
308、iii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及iv)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽。
309、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
310、第一结合臂包含
311、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的第一重链，以及
312、ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的第一轻链；并且第二结合臂包含
313、i)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的第二重链，以及
314、ii)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的第二轻链。
315、在一些实施方案中，第一结合臂来源于全长抗体。在一些实施方案中，第一结合臂来源于单克隆抗体。在一些实施方案中，第一结合臂来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于全长抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于单克隆抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第一结合臂和第二结合臂来源于全长抗体，例如来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第一结合臂和第二结合臂来源于单克隆抗体。
316、在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含恒定重链1(ch1)区、铰链区、恒定重链2(ch2)区和恒定重链3(ch3)区中的一者或更多者，优选至少包含铰链区、ch2区和ch3区。
317、在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含ch3区，并且其中这两个ch3区包含非对称突变。
318、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于选自根据eu编号的人igg1重链中t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409的位置的位置中的至少一个氨基酸已被替换，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于选自根据eu编号的人igg1重链中t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409的位置的位置中的至少一个氨基酸已被替换，并且其中所述第一重链和所述第二重链不在相同的位置中发生替换。
319、在一些实施方案中，(i)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r，或者(ii)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l。
320、在一些实施方案中，所述结合剂与包含相同的第一抗原结合区和第二抗原结合区并含有人igg1铰链区、ch2区和ch3区的两个重链恒定区(ch)的另一抗体相比，诱导fc介导的效应物功能的程度更低。
321、在一些实施方案中，所述第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)被修饰，使得该抗体与除了包含未经修饰的第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)之外都相同的抗体相比，诱导fc介导的效应物功能的程度更低。
322、在一些实施方案中，所述未经修饰的第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含seq id no:47中所示氨基酸序列。
323、在一些实施方案中，所述fc介导的效应物功能通过与fcγ受体结合、与c1q结合或诱导fc介导的fcγ受体交联来测量。
324、在一些实施方案中，所述fc介导的效应物功能通过与c1q结合来测量。
325、在一些实施方案中，所述第一重链恒定区和第二重链恒定区已被修饰，使得与野生型抗体相比，c1q与所述抗体的结合降低，优选降低至少70％、至少80％，至少90％、至少95％、至少97％或100％，其中c1q结合优选通过elisa确定。
326、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的至少一者中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235、d265、n297、p331和g236的位置中的一个或更多个氨基酸分别不是l、l、d、n、p和g。
327、在一些实施方案中，在所述第一重链和第二重链中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别是f和e。
328、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，和/或在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
329、在一些实施方案中，
330、(i)在所述第一和第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a；
331、(ii)在所述第一和第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r；或者
332、(iii)在所述第一和第二重链恒定区中的一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一和第二重链恒定区中的另一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
333、在一些实施方案中，所述第一和第二重链恒定区二者的对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别是f和e，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，或者(ii)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l。
334、在一些实施方案中，在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，或者(ii)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l。
335、在一些实施方案中，在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r。
336、在一些实施方案中，所述第一重链和/或第二重链的恒定区包含氨基酸序列，所述氨基酸序列与seq id no:47中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％的同一性。
337、在一些实施方案中，
338、a)所述第一重链的恒定区包含seq id no:54中所示氨基酸序列；以及
339、b)所述第二重链的恒定区包含seq id no:52中所示氨基酸序列。
340、在一些实施方案中，所述结合剂包含kappa(κ)轻链恒定区。
341、在一些实施方案中，所述结合剂包含lambda(λ)轻链恒定区。
342、在一些实施方案中，所述第一轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区或lambda(λ)轻链恒定区。
343、在一些实施方案中，所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区或lambda(λ)轻链恒定区。
344、在一些实施方案中，
345、(i)所述第一轻链恒定区和所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区，
346、(ii)所述第一轻链恒定区和所述第二轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，
347、(iii)所述第一轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区，并且所述第二轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，或者(iv)所述第一轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，并且所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区。
348、在一些实施方案中，kappa(κ)轻链包含与seq id no:55中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
349、在一些实施方案中，lambda(λ)轻链包含与seq id no:56中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
350、在一些实施方案中，结合剂具有选自igg1、igg2、igg3和igg4的同种型。在一个实施方案中，同种型选自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4。
351、在一些实施方案中，结合剂是全长igg1抗体。
352、在一些实施方案中，结合剂是igg1m(f)同种异型的抗体。
353、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
354、第一结合臂包含
355、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽，其中第一vh包含第一hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，并且第一vl包含第一lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中第一hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且第一lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq idno:88、89和90中所示序列；
356、并且第二结合臂包含
357、iii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及iv)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽，其中第二vh包含第二hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，并且第二vl包含第二lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中第二hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且第二lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列；
358、其中在第一ch中，根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236分别是f、e和r，并且在第二ch中，根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265是f、e和a；并且
359、其中在第一ch中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l，并且在第二ch中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r。
360、在一些实施方案中，结合剂包含
361、i)第一重链，其包含与seq id no:25中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，
362、ii)第一轻链，其包含与seq id no:26中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，
363、iii)第二重链，其包含与seq id no:19中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列；以及
364、iv)第二轻链，其包含与seq id no:20中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
365、在一些实施方案中，结合剂包含
366、i)第一重链，其包含seq id no:25中所示氨基酸序列，
367、ii)第一轻链，其包含seq id no:26中所示氨基酸序列，
368、iii)第二重链，其包含seq id no:19中所示氨基酸序列；以及
369、iv)第二轻链，其包含seq id no:20中所示氨基酸序列。
370、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr3序列的重链可变区(vh)，所述hcdr3序列包含seq id no:4中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr2序列的重链可变区(vh)，所述hcdr2序列包含seq id no:93中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1序列的重链可变区(vh)，所述hcdr1序列包含seq id no:2中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、93和4中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:64、96和66中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:74、93和66中所示序列。
371、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr3序列包含seq id no:8中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr2序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr2序列包含seq id no:95中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr1序列包含seq id no:94中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:94、95和8中所示序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:97、98和8中所示序列。
372、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、93和4中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:94、95和8中所示序列。
373、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:64、96和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:97、98和8中所示序列。
374、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:74、93和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:94、95和8中所示序列。
375、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:27(第1至115位)的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:28(第1至108位)的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列。
376、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)，所述重链可变区(vh)包含与seq id no:27(第1至115位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
377、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:27(第1至115位)中所示序列的重链可变区(vh)。
378、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含轻链可变区(vl)，所述轻链可变区(vl)包含与seq id no:28(第1至108位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
379、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:28(第1至108位)中所示序列的轻链可变区(vl)。
380、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:27(第1至115位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列，并且vl包含与seqid no:28(第1至108位)中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:27(第1至115位)中所示序列具有至少80％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:28(第1至108位)中所示序列具有至少80％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:27(第1至115位)中所示序列具有至少90％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:28(第1至108位)中所示序列具有至少90％同一性的序列。在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:27(第1至115位)中所示序列具有至少95％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:28(第1至108位)中所示序列具有至少95％同一性的序列。
381、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:27(第1至115位)中所示序列，并且vl包含seq idno:28(第1至108位)中所示序列。
382、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)的抗体竞争epcam结合和/或具有该抗体的epcam特异性。
383、在一些实施方案中，所述与cd137结合的第二抗原结合区如上所示。
384、在一些实施方案中，
385、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、93和4中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:94、95和8中所示序列；并且
386、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
387、在一些实施方案中，
388、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:64、96和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:97、98和8中所示序列；并且
389、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:69、70和71中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:72、73和18中所示序列。
390、在一些实施方案中，
391、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:74、93和66中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:94、95和8中所示序列；并且
392、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:75、13和71中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
393、在一些实施方案中，
394、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:27(第1至115位)的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:28(第1至108位)的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列；并且
395、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含seq id no:11的hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含seq id no:15的lcdr1、lcdr2和lcdr3序列。
396、在一些实施方案中，
397、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:27(第1至115位)中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，并且vl包含与seq id no:28(第1至108位)中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列；并且
398、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:11中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，并且vl包含与seq id no:15中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
399、在一些实施方案中，
400、a)所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:27(第1至115位)中所示序列，并且vl包含seq id no:28(第1至108位)中所示序列；并且
401、b)所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:11中所示序列，并且vl包含seq id no:15中所示序列。
402、在一些实施方案中，所述与epcam结合的第一抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的与epcam结合的第一抗原结合区的重链可变区或轻链可变区或其组合的抗体竞争epcam结合和/或具有该抗体的epcam特异性，并且所述与cd137结合的第二抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含如上所示的与cd137结合的第二抗原结合区的重链可变区或轻链可变区或其组合的抗体竞争cd137结合和/或具有该抗体的cd137特异性。
403、在一些实施方案中，可变区包含三个互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)和四个框架区(fr1、fr2、fr3和fr4)。
404、在一些实施方案中，所述互补决定区和所述框架区从氨基端到羧基端以以下顺序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。
405、在一些实施方案中，结合剂为全长抗体或抗体片段的形式。
406、在一些实施方案中，结合剂是多特异性结合剂，例如双特异性结合剂。
407、在一些实施方案中，结合剂是多特异性抗体，例如双特异性抗体。
408、在一些实施方案中，结合剂包含(i)第一重链可变区(vh)和第一轻链可变区(vl)，其中所述第一重链可变区(vh)和所述第一轻链可变区(vl)形成所述与epcam结合的第一抗原结合区；以及
409、(ii)第二重链可变区(vh)和第二轻链可变区(vl)，其中所述第二重链可变区(vh)和所述第二轻链可变区(vl)形成所述与cd137结合的第二抗原结合区。
410、在一些实施方案中，结合剂包含
411、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽，其中所述第一重链可变区(vh)和所述第一轻链可变区(vl)形成所述与epcam结合的第一抗原结合区；以及
412、ii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽，其中所述第二重链可变区(vh)和所述第二轻链可变区(vl)形成所述与cd137结合的第二抗原结合区。
413、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
414、第一结合臂包含
415、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽；
416、并且第二结合臂包含
417、iii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及iv)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽。
418、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
419、第一结合臂包含
420、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的第一重链，以及
421、ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的第一轻链；并且第二结合臂包含
422、i)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的第二重链，以及
423、ii)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的第二轻链。
424、在一些实施方案中，第一结合臂来源于全长抗体。在一些实施方案中，第一结合臂来源于单克隆抗体。在一些实施方案中，第一结合臂来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于全长抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于单克隆抗体。在一些实施方案中，第二结合臂来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第一结合臂和第二结合臂来源于全长抗体，例如来源于全长igg1，λ(lambda)或igg1，κ(kappa)抗体。在一些实施方案中，第一结合臂和第二结合臂来源于单克隆抗体。
425、在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含恒定重链1(ch1)区、铰链区、恒定重链2(ch2)区和恒定重链3(ch3)区中的一者或更多者，优选至少包含铰链区、ch2区和ch3区。
426、在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含ch3区，并且其中这两个ch3区包含非对称突变。
427、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于选自根据eu编号的人igg1重链中t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409的位置的位置中的至少一个氨基酸已被替换，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于选自根据eu编号的人igg1重链中t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409的位置的位置中的至少一个氨基酸已被替换，并且其中所述第一重链和所述第二重链不在相同的位置中发生替换。
428、在一些实施方案中，(i)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r，或者(ii)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l。
429、在一些实施方案中，所述结合剂与包含相同的第一抗原结合区和第二抗原结合区并含有人igg1铰链区、ch2区和ch3区的两个重链恒定区(ch)的另一抗体相比，诱导fc介导的效应物功能的程度更低。
430、在一些实施方案中，所述第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)被修饰，使得该抗体与除了包含未经修饰的第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)之外都相同的抗体相比，诱导fc介导的效应物功能的程度更低。
431、在一些实施方案中，所述未经修饰的第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含seq id no:47中所示氨基酸序列。
432、在一些实施方案中，所述fc介导的效应物功能通过与fcγ受体结合、与c1q结合或诱导fc介导的fcγ受体交联来测量。
433、在一些实施方案中，所述fc介导的效应物功能通过与c1q结合来测量。
434、在一些实施方案中，所述第一重链恒定区和第二重链恒定区已被修饰，使得与野生型抗体相比，c1q与所述抗体的结合降低，优选降低至少70％、至少80％，至少90％、至少95％、至少97％或100％，其中c1q结合优选通过elisa确定。
435、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的至少一者中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235、d265、n297、p331和g236的位置中的一个或更多个氨基酸分别不是l、l、d、n、p和g。
436、在一些实施方案中，在所述第一重链和第二重链中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别是f和e。
437、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，和/或在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
438、在一些实施方案中，
439、(i)在所述第一和第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a；
440、(ii)在所述第一和第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r；或者
441、(iii)在所述第一和第二重链恒定区中的一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一和第二重链恒定区中的另一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
442、在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区二者的对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别是f和e，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，或者(ii)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l。
443、在一些实施方案中，在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，或者(ii)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l。
444、在一些实施方案中，在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r。
445、在一些实施方案中，所述第一重链和/或第二重链的恒定区包含氨基酸序列，所述氨基酸序列与seq id no:47中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％的同一性。
446、在一些实施方案中，
447、a)所述第一重链的恒定区包含seq id no:54中所示氨基酸序列；并且
448、b)所述第二重链的恒定区包含seq id no:52中所示氨基酸序列。
449、在一些实施方案中，所述结合剂包含kappa(κ)轻链恒定区。
450、在一些实施方案中，所述结合剂包含lambda(λ)轻链恒定区。
451、在一些实施方案中，所述第一轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区或lambda(λ)轻链恒定区。
452、在一些实施方案中，所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区或lambda(λ)轻链恒定区。
453、在一些实施方案中，
454、(i)所述第一轻链恒定区和所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区，
455、(ii)所述第一轻链恒定区和所述第二轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，
456、(iii)所述第一轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区，并且所述第二轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，或者(iv)所述第一轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区，并且所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区。
457、在一些实施方案中，kappa(κ)轻链包含与seq id no:55中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
458、在一些实施方案中，lambda(λ)轻链包含与seq id no:56中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
459、在一些实施方案中，结合剂具有选自igg1、igg2、igg3和igg4的同种型。在一个实施方案中，同种型选自人igg1、人igg2、人igg3和人igg4。
460、在一些实施方案中，结合剂是全长igg1抗体。
461、在一些实施方案中，结合剂是igg1m(f)同种异型的抗体。
462、在一些实施方案中，结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
463、第一结合臂包含
464、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽，其中第一vh包含第一hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，并且第一vl包含第一lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中第一hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、93和4中所示序列，并且第一lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seqid no:94、95和8中所示序列；
465、并且第二结合臂包含
466、iii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及iv)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽，其中第二vh包含第二hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，并且第二vl包含第二lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中第二hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且第二lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列；
467、其中在第一ch中，根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236分别是f、e和r，并且在第二ch中，根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265是f、e和a；以及
468、其中在第一ch中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l，并且在第二ch中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r。
469、在一些实施方案中，结合剂包含
470、i)第一重链，其包含与seq id no:27中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，
471、ii)第一轻链，其包含与seq id no:28中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，
472、iii)第二重链，其包含与seq id no:19中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列；以及
473、iv)第二轻链，其包含与seq id no:20中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
474、在一些实施方案中，结合剂包含
475、i)第一重链，其包含seq id no:27中所示氨基酸序列，
476、ii)第一轻链，其包含seq id no:28中所示氨基酸序列，
477、iii)第二重链，其包含seq id no:19中所示氨基酸序列；以及
478、iv)第二轻链，其包含seq id no:20中所示氨基酸序列。
479、在另一个方面中，本公开内容提供了结合剂，其包含第一结合臂和第二结合臂，所述第一结合臂包含第一抗原结合区和含有恒定重链2(ch2)区的第一重链恒定区，所述第二结合臂包含第二抗原结合区和含有恒定重链2(ch2)区的第二重链恒定区，
480、其中所述第一和第二抗原结合区中的至少一者与epcam结合，并且其中在所述第一和第二重链恒定区中的至少一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
481、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
482、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
483、在一些实施方案中，在所述第一或第二重链恒定区中的一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且在所述第一或第二重链恒定区中的另一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a。
484、在一些实施方案中，所述第一和第二抗原结合区二者都与epcam结合。
485、在一些实施方案中，所述第一和第二抗原结合区中的一者与epcam结合，并且所述第一和第二抗原结合区中的另一者与除epcam之外的抗原结合。
486、在一些实施方案中，所述第一和第二抗原结合区中的一者与epcam结合，并且所述第一和第二抗原结合区中的另一者与cd137结合。
487、在另一个方面中，本公开内容提供了结合剂，其包含第一结合臂和第二结合臂，所述第一结合臂包含第一抗原结合区和含有恒定重链2(ch2)区的第一重链恒定区，所述第二结合臂包含第二抗原结合区和含有恒定重链2(ch2)区的第二重链恒定区，
488、其中所述第一和第二抗原结合区中的至少一者与cd137结合，并且其中在所述第一和第二重链恒定区中的至少一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
489、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
490、在一些实施方案中，在所述第一重链恒定区和/或第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
491、在一些实施方案中，在所述第一或第二重链恒定区中的一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且在所述第一或第二重链恒定区中的另一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a。
492、在一些实施方案中，所述第一和第二抗原结合区二者都与cd137结合。
493、在一些实施方案中，所述第一和第二抗原结合区中的一者与cd137结合，并且所述第一和第二抗原结合区中的另一者与除cd137之外的抗原结合。
494、在一些实施方案中，所述第一和第二抗原结合区中的一者与cd137结合，并且所述第一和第二抗原结合区中的另一者与epcam结合。
495、在一些实施方案中，所述与epcam结合的抗原结合区和/或所述与cd137结合的抗原结合区如本文中所述。
496、在一些实施方案中，epcam是人epcam。
497、在一些实施方案中，所述与epcam结合的抗原结合区与肿瘤细胞上表达的epcam结合。
498、在一些实施方案中，所述与epcam结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列。
499、在一些实施方案中，所述与epcam结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:1中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:5中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
500、在一些实施方案中，所述与epcam结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:1中所示序列，并且vl包含seq id no:5中所示序列。
501、在一些实施方案中，cd137是人cd137。
502、在一些实施方案中，所述与cd137结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
503、在一些实施方案中，所述与cd137结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含与seq id no:11中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列，并且vl包含与seq id no:15中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
504、在一些实施方案中，所述与cd137结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh包含seq id no:11中所示序列，并且vl包含seq id no:15中所示序列。
505、在一些实施方案中，结合剂包含与epcam结合的抗原结合区和与cd137结合的抗原结合区，其中：
506、a)所述与epcam结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列；并且
507、b)所述与cd137结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
508、在一些实施方案中，结合剂是二价结合剂。
509、在一些实施方案中，结合剂包含fc区。
510、在一些实施方案中，结合剂为抗体的形式，例如全长抗体的形式。
511、在一些实施方案中，结合剂包含第一结合臂和第二结合臂，所述第一结合臂包含与epcam结合的抗原结合区，所述第二结合臂包含与cd137结合的抗原结合区，其中：
512、第一结合臂包含
513、i)含有第一重链可变区(vh)和第一重链恒定区(ch)的多肽，以及ii)含有第一轻链可变区(vl)和第一轻链恒定区(cl)的多肽；
514、并且第二结合臂包含
515、iii)含有第二重链可变区(vh)和第二重链恒定区(ch)的多肽，以及iv)含有第二轻链可变区(vl)和第二轻链恒定区(cl)的多肽。
516、在一些实施方案中，
517、第一vh包含第一hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，并且第一vl包含第一lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中第一hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且第一lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列；以及
518、第二vh包含第二hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，并且第二vl包含第二lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中第二hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且第二lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
519、在一些实施方案中，
520、第一vh包含与seq id no:1中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，并且第一vl包含与seq id no:5中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列；以及
521、第二vh包含与seq id no:11中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列，并且第二vl包含与seq id no:15中所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一性的氨基酸序列。
522、在一些实施方案中，
523、第一vh包含seq id no:1中所示氨基酸序列，并且第一vl包含seq id no:5中所示氨基酸序列；以及
524、第二vh包含seq id no:11中所示氨基酸序列，并且第二vl包含seq id no:15中所示氨基酸序列。
525、在一些实施方案中，第一重链恒定区和第二重链恒定区(ch)中的每一者都包含ch3区，并且其中这两个ch3区包含非对称突变。
526、在一些实施方案中，(i)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r，或者(ii)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置中的氨基酸是r，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置中的氨基酸是l。
527、在一些实施方案中，在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，或者(ii)第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l。
528、在一些实施方案中，在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中第一重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的f405的位置是l，并且第二重链恒定区的对应于根据eu编号的人igg1重链中的k409的位置是r。
529、在另一个方面中，本公开内容提供了多核苷酸或多核苷酸组，其编码如本文中所示的结合剂。
530、在另一个方面中，本公开内容提供了药物组合物，其包含如本文中所示的结合剂或如本文中所示的多核苷酸。
531、在另一个方面中，本公开内容提供了用于治疗对象的方法，其包括向对象施用如本文中所示的结合剂、如本文中所示的多核苷酸或如本文中所示的药物组合物。
532、在一些实施方案中，所述方法是用于在对象中治疗或预防的癌症的方法。
533、在一些实施方案中，所述对象是人。
534、在另一个方面中，本公开内容提供了如本文中所示的结合剂、如本文中所示的多核苷酸或如本文中所示的药物组合物，其用于药物用途，例如用作药物。
535、在一些实施方案中，如本文中所示的结合剂、如本文中所示的多核苷酸或如本文中所示的药物组合物用于疾病或病症的治疗性或预防性治疗。
536、在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
537、在另一方面中，本公开内容提供了如本文中所示的结合剂、如本文中所示的多核苷酸或如本文中所示的药物组合物，其用于在对象中治疗或预防癌症。
538、在一些实施方案中，所述对象是人。
1.结合剂，其包含与epcam结合的第一抗原结合区和与cd137结合的第二抗原结合区。
2.权利要求1所述的结合剂，其中所述epcam是人epcam。
3.权利要求1或2所述的结合剂，其中所述cd137是人cd137。
4.权利要求1至3中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区与肿瘤细胞上表达的epcam结合。
5.权利要求1至4中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr3序列的重链可变区(vh)，所述hcdr3序列包含seq id no:4中所示序列。
6.权利要求1至5中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr2序列的重链可变区(vh)，所述hcdr2序列包含seq id no:3中所示序列。
7.权利要求1至6中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1序列的重链可变区(vh)，所述hcdr1序列包含seq id no:2中所示序列。
8.权利要求1至7中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中所述hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列。
9.权利要求1至8中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr3序列包含seq id no:8中所示序列。
10.权利要求1至9中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr2序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr2序列包含seq id no:7中所示序列。
11.权利要求1至10中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr1序列包含seq id no:6中所示序列。
12.权利要求1至11中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中所述lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列。
13.权利要求1至12中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中所述hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且所述lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列。
14.权利要求1至13中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)，所述重链可变区(vh)包含与seq id no:1中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
15.权利要求1至14中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:1中所示序列的重链可变区(vh)。
16.权利要求1至15中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含轻链可变区(vl)，所述轻链可变区(vl)包含与seq id no:5中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
17.权利要求1至16中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含含有seq id no:5中所示序列的轻链可变区(vl)。
18.权利要求1至17中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含seq id no:1中所示序列，并且所述vl包含seq id no:5中所示序列。
19.权利要求1至18中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的第一抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含权利要求5至18中任一项中所示的重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)的抗体竞争epcam结合和/或具有该抗体的epcam特异性。
20.权利要求1至19中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr3序列的重链可变区(vh)，所述hcdr3序列包含seq id no:14中所示序列。
21.权利要求1至20中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr2序列的重链可变区(vh)，所述hcdr2序列包含seq id no:13中所示序列。
22.权利要求1至21中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr1序列的重链可变区(vh)，所述hcdr1序列包含seq id no:12中所示序列。
23.权利要求1至22中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有hcdr1、hcdr2和hcdr3序列的重链可变区(vh)，其中所述hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列。
24.权利要求1至23中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有lcdr3序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr3序列包含seq id no:18中所示序列。
25.权利要求1至24中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有lcdr2序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr2序列包含seq id no:17中所示序列。
26.权利要求1至25中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有lcdr1序列的轻链可变区(vl)，所述lcdr1序列包含seq id no:16中所示序列。
27.权利要求1至26中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有lcdr1、lcdr2和lcdr3序列的轻链可变区(vl)，其中所述lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
28.权利要求1至27中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中所述hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且所述lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:16、17和18中所示序列。
29.权利要求1至28中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)，所述重链可变区(vh)包含与seq id no:11中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
30.权利要求1至29中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有seq id no:11中所示序列的重链可变区(vh)。
31.权利要求1至30中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含轻链可变区(vl)，所述轻链可变区(vl)包含与seq id no:15中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
32.权利要求1至31中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含含有seq id no:15中所示序列的轻链可变区(vl)。
33.权利要求1至32中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含seq id no:11中所示序列，并且所述vl包含seq id no:15中所示序列。
34.权利要求1至33中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的第二抗原结合区包含这样的抗体的重链可变区和轻链可变区：其与包含权利要求20至33中任一项中所示的重链可变区和/或轻链可变区的抗体竞争cd137结合和/或具有该抗体的cd137特异性。
35.权利要求1至34中任一项所述的结合剂，其中：
36.权利要求1至35中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂为全长抗体或抗体片段的形式。
37.权利要求1至36中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂包含fc区。
38.权利要求1至37中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂是多特异性结合剂，例如双特异性结合剂。
39.权利要求1至38中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂是双特异性二价结合剂。
40.权利要求1至39中任一项所述的结合剂，其不包含除所述与epcam结合的第一抗原结合区之外的与epcam结合的抗原结合区，并且不包含除所述与cd137结合的第二抗原结合区之外的与cd137结合的抗原结合区。
41.权利要求1至40中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
42.权利要求41所述的结合剂，其中：
43.权利要求41或42所述的结合剂，其中：
44.权利要求41至43中任一项所述的结合剂，其中：
45.权利要求41至44中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(ch)各自包含恒定重链1(ch1)区、铰链区、恒定重链2(ch2)区和恒定重链3(ch3)区中的一者或更多者，优选至少包含铰链区、ch2区和ch3区。
46.权利要求41至45中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(ch)各自包含ch3区，并且其中这两个ch3区包含非对称突变。
47.权利要求41至46中任一项所述的结合剂，其中(i)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置中的氨基酸是l，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置中的氨基酸是r，或者(ii)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置中的氨基酸是r，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置中的氨基酸是l。
48.权利要求41至47中任一项所述的结合剂，其中与包含相同的第一和第二抗原结合区并含有人igg1铰链区、ch2区和ch3区的两个重链恒定区(ch)的另一抗体相比，所述结合剂诱导fc介导的效应物功能的程度更低。
49.权利要求41至48中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(ch)被修饰，使得与除了包含未经修饰的第一和第二重链恒定区(ch)之外都相同的抗体相比，所述抗体诱导fc介导的效应物功能的程度更低。
50.权利要求41至49中任一项所述的结合剂，其中在所述第一和第二重链恒定区(ch)中的至少一者中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235、d265、n297、p331和g236的位置中的一个或更多个氨基酸分别不是l、l、d、n、p和g。
51.权利要求50所述的结合剂，其中在所述第一和第二重链中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别是f和e。
52.权利要求50或51所述的结合剂，其中在所述第一和/或第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，和/或在所述第一和/或第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
53.权利要求50至52中任一项所述的结合剂，其中：
54.权利要求50至53中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区二者中对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235的位置分别是f和e，并且其中(i)所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l，并且所述第二重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r，或者(ii)所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r，并且所述第二重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l。
55.权利要求50至54中任一项所述的结合剂，其中在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中(i)所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l，并且所述第二重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r，或者(ii)所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r，并且所述第二重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l。
56.权利要求50至55中任一项所述的结合剂，其中在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l，并且所述第二重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r。
57.权利要求41至56中任一项所述的结合剂，其中：
58.权利要求1至57中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，所述第一结合臂包含所述与epcam结合的第一抗原结合区，所述第二结合臂包含所述与cd137结合的第二抗原结合区，其中：
59.权利要求1至58中任一项所述的结合剂，其包含：
60.权利要求1至59中任一项所述的结合剂，其包含：
61.结合剂，其包含第一结合臂和第二结合臂，所述第一结合臂包含第一抗原结合区和含有恒定重链2(ch2)区的第一重链恒定区，所述第二结合臂包含第二抗原结合区和含有恒定重链2(ch2)区的第二重链恒定区，
62.权利要求61所述的结合剂，其中在所述第一和/或第二重链恒定区中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
63.权利要求61或62所述的结合剂，其中在所述第一和/或第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
64.权利要求61或62所述的结合剂，其中在所述第一或第二重链恒定区中的一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且在所述第一或第二重链恒定区中的另一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a。
65.权利要求61至64中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二抗原结合区二者都与epcam结合。
66.权利要求61至64中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二抗原结合区中的一者与epcam结合，并且所述第一和第二抗原结合区中的另一者与除epcam之外的抗原结合。
67.权利要求61至64和66中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二抗原结合区中的一者与epcam结合，并且所述第一和第二抗原结合区中的另一者与cd137结合。
68.结合剂，其包含第一结合臂和第二结合臂，所述第一结合臂包含第一抗原结合区和含有恒定重链2(ch2)区的第一重链恒定区，所述第二结合臂包含第二抗原结合区和含有恒定重链2(ch2)区的第二重链恒定区，
69.权利要求68所述的结合剂，其中在所述第一和/或第二重链恒定区中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
70.权利要求68或69所述的结合剂，其中在所述第一和/或第二重链恒定区二者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r。
71.权利要求68或69所述的结合剂，其中在所述第一或第二重链恒定区中的一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且在所述第一或第二重链恒定区中的另一者中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a。
72.权利要求68至71中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二抗原结合区二者都与cd137结合。
73.权利要求68至71中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二抗原结合区中的一者与cd137结合，并且所述第一和第二抗原结合区中的另一者与除cd137之外的抗原结合。
74.权利要求68至71和73中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二抗原结合区中的一者与cd137结合，并且所述第一和第二抗原结合区中的另一者与epcam结合。
75.权利要求61至67和74中任一项所述的结合剂，其中所述epcam是人epcam。
76.权利要求61至67、74和75中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的抗原结合区与肿瘤细胞上表达的epcam结合。
77.权利要求61至67和74至76中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中所述hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:2、3和4中所示序列，并且所述lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seq id no:6、7和8中所示序列。
78.权利要求61至67和74至77中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含与seq id no:1中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列，并且所述vl包含与seq id no:5中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
79.权利要求61至67和74至78中任一项所述的结合剂，其中所述与epcam结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含seq id no:1中所示序列，并且所述vl包含seq idno:5中所示序列。
80.权利要求67至79中任一项所述的结合剂，其中所述cd137是人cd137。
81.权利要求67至80中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3序列，所述轻链可变区(vl)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中所述hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包含seq id no:12、13和14中所示序列，并且所述lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别包含seqid no:16、17和18中所示序列。
82.权利要求67至81中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含与seq id no:11中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列，并且所述vl包含与seq id no:15中所示序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
83.权利要求67至82中任一项所述的结合剂，其中所述与cd137结合的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含seq id no:11中所示序列，并且所述vl包含seq id no:15中所示序列。
84.权利要求61至64、66至71和73至83中任一项所述的结合剂，其包含与epcam结合的抗原结合区和与cd137结合的抗原结合区，其中：
85.权利要求61至84中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂是二价结合剂。
86.权利要求61至85中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂包含fc区。
87.权利要求61至86中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂为抗体形式，例如全长抗体的形式。
88.权利要求61至64、66至71和73至87中任一项所述的结合剂，其包含第一结合臂和第二结合臂，所述第一结合臂包含与epcam结合的抗原结合区，所述第二结合臂包含与cd137结合的抗原结合区，其中：
89.权利要求88所述的结合剂，其中：
90.权利要求88或89所述的结合剂，其中：
91.权利要求88至90中任一项所述的结合剂，其中：
92.权利要求61至91中任一项所述的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(ch)各自包含ch3区，并且其中这两个ch3区包含非对称突变。
93.权利要求92所述的结合剂，其中(i)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置中的氨基酸是l，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置中的氨基酸是r，或者(ii)在所述第一重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置中的氨基酸是r，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，在对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置中的氨基酸是l。
94.权利要求92或93所述的结合剂，其中在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中(i)所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l，并且所述第二重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r，或者(ii)所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r，并且所述第二重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l。
95.权利要求92至94中任一项所述的结合剂，其中在所述第二重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265的位置分别是f、e和a，并且在所述第一重链恒定区(hc)中，对应于根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和g236的位置分别是f、e和r，并且其中所述第一重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中f405的位置是l，并且所述第二重链恒定区中对应于根据eu编号的人igg1重链中k409的位置是r。
96.多核苷酸或多核苷酸组，其编码权利要求1至95中任一项所述的结合剂。
97.药物组合物，其包含权利要求1至95中任一项所述的结合剂或权利要求96所述的多核苷酸。
98.用于治疗对象的方法，其包括向所述对象施用权利要求1至95中任一项所述的结合剂、权利要求96所述的多核苷酸或权利要求97所述的药物组合物。
99.权利要求98所述的方法，其是用于在对象中治疗或预防癌症的方法。
100.权利要求99所述的方法，其中所述对象是人。
101.权利要求1至95中任一项所述的结合剂、权利要求96所述的多核苷酸或权利要求97所述的药物组合物，其用于药物用途，例如用作药物。
102.权利要求101所述的结合剂、多核苷酸或药物组合物，其用于疾病或病症的治疗性或预防性治疗。
103.权利要求102所述的结合剂、多核苷酸或药物组合物，其中所述疾病或病症是癌症。
104.权利要求1至95中任一项所述的结合剂、权利要求96所述的多核苷酸或权利要求97所述的药物组合物，其用于在对象中治疗或预防癌症。
105.权利要求104所述的结合剂、多核苷酸或药物组合物，其中所述对象是人。
