本发明涉及天然产物miliusol衍生物及其制备和在抗肿瘤药物中的应用，属于抗肿瘤药物。
背景技术：
1、云南野独活是一种主要分布在云南省勐海和勐腊地区的番荔枝科miliusa属植物。民间常用于驱寒止痛、祛风除湿。该植物的化学成分和药理作用尚未见报道。miliusol属于高龙胆酸类化合物，于2004年首次从miliusa balansae中分离出来。在细胞水平上，miliusol显示出广谱的抗肿瘤活性。本发明基于miliusol的结构，对其进行结构优化，获得一系列结构衍生物，具有明显的抗肿瘤活性，并且显示出较高的选择性。
2、
技术实现思路
1、本发明解决的技术问题是提供一种具有显著抗肿瘤活性的miliusol衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。
2、本发明提供结构式如式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，
5、r为-co(ch2)nnhcoor1，-co(ch2)mr2，-co(ch2)pconhr3，-co(ch2)nnhcor4；
6、r1为c1-c6烷基，c1-c6烷氧基；
7、r2为c2-c8烯基，取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1-3个n、o或s的杂原子，所述取代基为卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-nhcor5、-nhcoor6；
8、r5为c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c2-c8烯基，c3-c6环烷基，取代或未取代的5-6元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1-3个n、o或s的杂原子，所述取代基为卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；
9、r6为c1-c6烷基，c1-c6烷氧基；
10、r3为(ch2)qr8；
11、r8为
12、r4为取代或未取代的c2-c8烯基，所述取代基为5-10元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1-3个n、o或s的杂原子；
13、n为0-4；
14、m为0-4；
15、p为0-4；
16、q为0-4。
17、本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
18、r1为c1-c4烷基，c1-c4烷氧基；
19、r2为c2-c8烯基，取代或未取代的苯基，所述的取代基为f、cl、br、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、-nhcor5、-nhcoor6；
20、r5为c1-c4烷基，c1-c4烷氧基，c2-c4烯基，c3-c6环烷基，取代或未取代的苯基、卤素取代的c1-c4烷基苯基，所述取代基为c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
21、r6为c1-c6烷基，c1-c6烷氧基；
22、r3为(ch2)qr8；
23、r8为r4为取代或未取代的c2-c8烯基，所述取代基为n为1-2；
24、m为0-2；
25、p为1-2；
26、q为1-2。
27、本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
28、
29、本发明所述的化合物的药学上可接受的盐可以为所述化合物的硝酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐等。
30、本发明还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。通过本领域已知的方法可将本发明化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。
31、药物组合物可为单位剂量形式。在这些形式中，将所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可为包装制剂，包装中包括分隔量的制剂，例如盒装片剂、胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂或其可为适当数量的任何这些包装形式。
32、本发明的药物组合物，其活性成分可仅为本发明的化合物，也可与其他抗肿瘤化合物组合作为活性成分。
33、本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
34、进一步，所述的肿瘤为乳腺癌，所述的乳腺癌为三阴性乳腺癌。
35、在治疗肿瘤过程中，可采用本发明的化合物或其药学上可接受的盐单独治疗，也可使用其药物组合物进行联合治疗。
36、在治疗肿瘤时，可通过同时、序贯或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用有效剂量范围内的本发明化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。
1.式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3.权利要求1或2的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4.权利要求1、2或3的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
5.如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
6.权利要求5所述的合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
7.药物组合物，包含权利要求1-5任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.药物组合物，包含权利要求1-5任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和其它抗肿瘤药物。
9.权利要求1-5任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求7或8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物的应用。
10.权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌。
