本发明属于医药化工领域，具体涉及新型细菌ai-2群体感应调节剂的制备及其在治疗由细菌群体感应导致的细菌感染相关疾病及含有它们的药物组合物的用途。
背景技术：
1、群体感应(qs)是一种细菌利用信号分子进行种内或种间交流的通讯机制。细菌通过感知周围环境中信号分子的浓度进而确定细菌密度，以调节细菌群体的毒力因子产生，抗生素敏感性，运动、生物被膜形成等多种表型。细菌群体感应调节剂(qsis)可以在不抑制细菌生长的情况下降低细菌的致病性，且不易产生耐药性，因此被认为是一种可以治疗多重耐药菌感染的新型抗生素。目前已知的群体感应中，仅有ai-2群体感应同时存在于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之间，是细菌种间交流的“通用语言”。然而已有的ai-2群体感应调节剂存在活性差，毒性大，类药性差等问题，并且多药耐药外排泵尤其是耐药小节细胞分裂(rnd)家族导致现有的ai-2群体感应调节剂在革兰氏阴性菌中失效。
2、lsrk是ai-2群体感应重要成员，其负责将(s)-dpd磷酸化为p-dpd，而后者是激活lsr操纵子所必需的，同时lsrk基因敲除导致ai-2群体感应无法被正向调节。lsrk与hpr(细菌磷酸转移酶系统重要成员)变构结合时，其磷酸化功能明显被抑制。本发明涉及的基于lsrk/hpr ppi位点发现的抑制剂因可以抑制细菌ai-2群体感应、细菌运动，增加抗菌肽敏感性，降低细菌的侵袭与粘附，影响细菌生物被膜形成被认为有望进一步开发为新型抗生素。
3、本发明涉及的ai-2群体感应调节剂可用于治疗包括但不限于因金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌，肺炎杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、巴斯德菌属、志贺菌属、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、副溶血性杆菌、嗜肺军团菌、霍乱弧菌等革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的包括并不限心内膜炎、腹膜炎、胃肠炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、脓胸、败血症等各种疾病。特别适用于对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
4、本发明的目的在于制备新型细菌ai-2群体感应调节剂，以用于革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
技术实现思路
1、本发明目的之一在于提供一种化合物、其异构体、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，通过调节细菌ai-2群体感应，从而降低细菌致病性进而治疗由细菌感染引起的相关疾病。
2、为实现上述目的，本发明第一方面提供了式i所示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐及其溶剂合物；
3、
4、其中，
5、a为o或s原子；
6、r1为包含5至10个原子的取代或未取代的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环任选被选自以下的单取代或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、氨基、三氟甲基、羟基、烷氧基、羧基、酯基、磷酯基、磷酸基；
7、r2为包含o、n、s原子的五到八元的取代或未取代杂环；或是包含5至10个原子的取代或未取代芳香杂环或芳香杂稠环；其中所述的饱和或不饱和杂环、芳香杂环、芳香杂稠环任选被选自以下的单取代或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、氨基、三氟甲基、羟基、烷氧基、羧基、酯基、磷酯基、磷酸基；
8、x1为f、cl、br原子，烷氧基，1-3个c的烷基；
9、x2为f、cl、br原子，烷氧基，1-3个c的烷基；
10、其中所述的芳香碳环选自：苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊；
11、其中所述的芳香杂环选自：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、咔唑、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶嗪；
12、结构式i包含其消旋体或旋光异构体，及其药学可接受的盐和溶剂化物。
13、在本发明的一个具体实施方案中，所述的式1化合物、其溶剂化物、或其药学或生理学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
14、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑
15、1-(4-(萘-1-基甲氧基)苄基)-1h-1，2，4-三唑
16、n-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1-(吡啶-3-基)甲胺
17、1-(4-(萘-1-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑
18、1-(4-(萘-1-基甲氧基)苄基)-5-硝基-1h-咪唑
19、n-(4-(萘-1-基甲氧基)苄基)吡嗪-2-胺
20、n-甲基-n-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)吡啶-3-胺
21、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-5-硝基-1h-咪唑
22、n-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)吡啶-3-胺
23、1-(4-((3，5-双(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑
24、1-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑
25、1-(3-甲基-4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑
26、1-(3-甲氧基-4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑
27、1-(4-((2，4-二叔丁基苄基)氧基)苄基)-1h咪唑
28、1-(4-((3，5-二(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-吡唑
29、1-(3-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑
30、1-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-吡唑
31、1-(4-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑
32、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-四唑
33、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-四唑
34、1-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑
35、1-(2，3-二氟-4-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑
36、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
37、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑-5-羧酸甲酯
38、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯
39、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑-5-羧酸
40、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸
41、1-(2，3-二氟-4-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑-5-羧酸甲酯
42、1-(2，3-二氟-4-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
43、1-(2，3-二氟-4-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑-5-羧酸
44、1-(2，3-二氟-4-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸
45、1-(3-氟-4-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
46、3-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-4h-4-咪唑-5-羧酸甲酯
47、1-(3-氟-4-(全氟苯基)甲氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
48、1-(3-氟-4-((3-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
49、1-(4-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
50、1-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
51、1-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
52、1-(4-((2-溴-4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
53、1-(4-((4-氟萘-1-基)甲氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
54、1-(4-(环己基甲氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
55、n1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)乙烷-1，2-二胺
56、n-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)哌啶-4-胺
57、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-胺
58、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸丁酯
59、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基乙基-1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑-4-甲酸酯
60、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑-4-甲酸己-2-基酯
61、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸异丙酯
62、1-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸丙酯
63、1-(4-((萘-2-基甲基)硫代)苄基)-1h-咪唑
64、1-(4-((萘-2-基甲基)硫代)苄基)-1h-咪唑-5-羧酸甲酯
65、1-(4-((萘-2-基甲基)硫代)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸甲酯
66、1-(4-((萘-2-基甲基)硫代)苄基)-1h-咪唑-4-羧酸丁酯
67、1-(4-((6-溴萘-2-基)甲氧基)苄基)-1h-咪唑
68、1-(4-((6-乙基萘-2-基)甲氧基)苄基)-1h-咪唑
69、(1h-咪唑-4-基)(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)甲醇
70、4-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)-1h-咪唑
71、4-(4-(萘-2-基甲氧基)苄基)-1h-咪唑
72、其药学可接受的盐或溶剂合物。
73、药物组合物，其中至少包括一种所述的式i所示的化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
74、所述的式i所示的化合物用于制备预防和/或治疗由细菌群体感应所引起的疾病药物的用途。
75、本发明的化合物可通过以下反应路线制备：
76、
77、其中a、x1、x2、r1、r2的定义同权利要求1所述的通式i。
78、发明详述
79、如用于本文的，术语“芳香碳环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式i化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于：苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊，其可任选被单次取代或多次取代。
80、如用于本文的，术语“芳香杂环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式i化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶唑，其可任选被单次取代或多次取代。
81、如用于本文的，术语“芳香稠环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式i化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香稠环的实例。
82、如用于本文的，术语“芳香稠杂环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式i化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香稠杂环的实例。
83、如用于本文的，术语“烷基”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括直线或分支的链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
84、如用于本文的，术语“卤素”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括f、cl、br、i，还可包括它们的同位素形式。
85、如用于本文的，以下术语所代表的基团具有本领域公知的一般含义：腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰基、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰胺基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；
86、如用于本文的，短语“包含o、n、s原子的五到八元的取代或未取代杂环”具有其本领域公知的一般含义，并且在本文还可以特别指代在所述环上的碳原子被所述的o、n或s取代。
87、根据本发明，上述通式i化合物可用以下典型的示例性的方法制备，所述方法包括以下步骤：
88、1、向圆底烧瓶中加入r1，碳酸钾，2-(溴甲基)萘，在60℃下冷凝回流3小时，真空旋蒸除去乙腈，残余物经水∶乙腈＝50∶1打浆，过滤收集沉淀物，真空干燥得到白色固体中间体1。
89、
90、其中a、r1、x1、x2的定义同权利要求1所述的通式i。
91、2、圆底烧瓶中加入中间体1和甲醇，在冰浴条件(0℃)下缓慢加入nabh4并搅拌约0.5小时，保持内部温度低于5℃。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，旋蒸除去甲醇，加水打浆，过滤收集沉淀物并真空干燥得到中间体2。
92、
93、其中a、r1、x1、x2的定义同权利要求1所述的通式i。
94、3、向双口烧瓶中加入中间体2，冰浴(0℃)，氮气保护，加入超干二氯甲烷搅拌至固体溶解；将pbr3缓慢滴加至反应体系，滴加完成后缓慢升至室温反应约1小时。反应完成后，反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液淬灭并维持水相ph至7～8。27℃下旋蒸除去dcm，产物析出，过滤并用pe洗涤(10ml×3)并收集沉淀物，得中间体3。
95、
96、其中a、r1、x1、x2的定义同权利要求1所述的通式i
97、4、向圆底烧瓶中加入中间体3，乙腈，r2和碳酸钾，60℃加热冷凝回流3小时。反应完全后，降至室温，加压浓缩，残余物经柱层析分离，得到目标化合物。
98、
99、其中a、r1、r2、x1、x2的定义同权利要求1所述的通式i。
1.通式i化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述的芳香碳环选自：苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。
3.权利要求1的化合物，其中所述的芳香杂环选自：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、咔唑、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶嗪。
4.权利要求1-3任意一项化合物，其选自：
5.药物组合物，其中至少包括一种权利要求1-4任一项所述的式i所示的化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1-5任一要求的化合物用于制备预防和/或治疗由细菌群体感应所引起的疾病药物的用途。
7.权利要求1-5任一要求的化合物用于治疗由细菌感染引起的疾病药物的用途。
