一种碱催化合成琥珀酸多西拉敏的方法与流程

1.本发明涉及原料药合成技术领域，具体地说是一种琥珀酸多西拉敏合成方法。


背景技术：

2.琥珀酸多西拉敏是乙醇胺类抗组胺药，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和镇静作用，适用于多种过敏性皮肤病、过敏性鼻炎、哮喘性支气管炎等；也可作催眠药用于失眠的短期治疗。总体反应率高，耐受性好。目前，琥珀酸多西拉敏的合成工艺有下述几种方式：
3.1、以溴吡啶为原料在丁基锂催化与苯甲酮下合成关键中间体α-甲基-α-苯基吡啶-2-甲醇，制备多西拉敏：
[0004][0005]
该路线的第一步反应中要用到正丁基锂，这种物质遇水自燃，极易燃烧，在大生产中操作十分不便，2-氯乙基二甲胺很贵，且不易保存，大量的氨基钠应用起来较为危险。
[0006]
2、以溴吡啶为原料，通过格氏反应与苯甲酮下合成关键中间体α-甲基-α-苯基吡啶-2-甲醇，制备多西拉敏：
氯乙基二甲胺发生亲和取代反应制备多西拉敏。


技术实现要素：

[0013]
本发明旨在提供一种作为乙醇胺类抗组胺药琥珀酸多西拉敏，所要解决技术问题是遴选新的简便的合成方法。
[0014]
本发明内容涉及提供一种新的简便的合成方法制备琥珀酸多西拉敏。
[0015]
本发明内容涉及提供一中较氨基钠温和的无机碱催化α-甲基-α-苯基吡啶-2-甲醇与2-氯乙基二甲胺进行取代反应制备多西拉敏。
[0016]
本发明内容涉及以2-氯乙基二甲胺盐酸盐为原料，不经游离胺，与α-甲基-α-苯基吡啶-2-甲醇发生亲核取代反应制备多西拉敏。
[0017]
本发明合成琥珀酸多西拉敏的工艺路线为：
[0018][0019]
本合成方法以2-乙酰基吡啶为起始原料，包括多西拉敏的合成及其成盐反应以及分离、纯化各单元过程，其特征是所述的多西拉敏的合成首先由2-乙酰基吡啶与溴苯和镁生成的grignard试剂反应生成2-吡啶基苯基甲基甲醇，然后2-吡啶基苯基甲基甲醇在叔丁醇钾(或其它烷烃醇钾或钠盐或氢氧化钾或氢氧化钠)催化下与2-氯乙基二甲胺盐酸盐反应生成多西拉敏，最后多西拉敏与琥珀酸成盐得到目标产物琥珀酸多西拉敏。
[0020]
具体过程是首先制备grignard试剂，将镁屑和催化量的碘加入四氢呋喃(非质子溶剂)溶剂中，在氮气保护下，回流条件滴加溴苯的四氢呋喃溶液，回流反应2-2.5小时。
[0021]
将2-乙酰基吡啶的四氢呋喃溶液在搅拌下缓慢滴加至上述溶液中，继续搅拌1-2个小时，然后将反应液倾倒入饱和氯化铵冰水溶液淬灭反应，搅拌后静置分离，取有机相，萃取水相，合并有机相脱溶剂后得到2-吡啶基苯基甲基甲醇。
[0022]
对2-吡啶基苯基甲基甲醇还可以进一步纯化。减压蒸馏，在极限压力为0.06pa条件下收集140～145℃馏分，便可得到较为纯净的2-吡啶基苯基甲基甲醇。
[0023]
在甲苯溶剂中加入2-吡啶基苯基甲基甲醇和叔丁醇钾(或其它烷烃醇钾或钠盐或氢氧化钾或氢氧化钠)，搅拌0.5小时后，将二甲氨基氯乙烷盐酸盐加入到反应液中，回流反应不少于72小时，反应液降至室温，用水洗涤两次，分取甲苯相，减压回收溶剂后得残余物。向残余物中加入6n的盐酸水溶液，使产物成盐溶于水中，水相甲苯洗涤一次。用50％氢氧化钠水溶液调节水相调节ph＝6-8，甲苯萃取一次，除去未反应原料；继续用50％氢氧化钠水
溶液调节水相，调节ph＝13-14，甲苯萃取二次，合并有机相，减压蒸出溶剂的到粗品多西拉敏。
[0024]
目标产物的合成是一个有机胺与有机酸的成盐反应，将多西拉敏与琥珀酸于有机溶剂中加热至溶解，冷冻结晶分离，再重结晶纯化。
附图说明
[0025]
图1 2-吡啶基苯基甲基甲醇1hnmr图
[0026]
图2 2-吡啶基苯基甲基甲醇
13
cnmr图
[0027]
图3多西拉敏1hnmr图
[0028]
图4多西拉敏
13
cnmr图
[0029]
图5琥珀酸多西拉敏1hnmr图
[0030]
图6琥珀酸多西拉敏
13
cnmr图
具体实施方式
[0031]
1、2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成
[0032]
称取34.2g(1.42mol)镁屑和50mg(0.20mmol)碘放入2l四口瓶中，加入1.2l无水四氢呋喃，氮气保护，反应液升温至回流。称取195.6g(1.24mol)溴苯混合195g四氢呋喃，缓慢滴加至反应液中。大约滴加两个小时。反应引发后，四氢呋喃大量回流，反应液变浑浊且颜色逐渐金属灰色。保持四氢呋喃回流两个小时。称取100g(0.83mol)2-乙酰基吡啶混合100g四氢呋喃，缓慢滴加至上述的grignard试剂中，大约滴加三个半小时。混合液滴入grignard试剂立即有白色乳状物产生，且大量放热，无水四氢呋喃回流。滴加完毕后，溶液变澄清，烧瓶底部出现灰色的粘稠物，继续搅拌2个小时。反应完毕后，将反应液倾倒入2l氯化铵冰水溶液中，便倾倒边搅拌。然后将混合液分液，保留有机相，水相用1l乙酸乙酯萃取一次,合并有机相，旋蒸除去溶剂。将得到的粗产品进行减压蒸馏，收集140-145℃/极限压力为0.06pa组分，得到产品114g，收率68％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：8.51-8.52(1h，m)，7.62-7.66(1h，m)，7.47-7.50(2h，m)，7.28-7.33(3h，m),7.20-7.24(1h，m),7.16-7.19(1h，m)，1.93(3h，s)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ164.79,147.42,147.16,136.99,128.22(2
×
c),126.99,125.91(2
×
c),122.05,120.30,75.08,29.24.
[0033]
2、多西拉敏的合成
[0034]
2.1采用叔丁醇钾为碱进行反应
[0035]
3l四口瓶中加入1l甲苯，称取100g(0.5mol)2-吡啶基苯基甲基甲醇加入到四口瓶中，再称取168.3g(1.5mol)叔丁醇钾加入到四口瓶中，室温搅拌半个小时。称取144g(1mol)2-氯乙基二甲胺盐酸盐加入四口瓶中，回流搅拌72h。反应完毕，将反应液降至室温，用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去甲苯。向粗产物中加入1l水，用6n盐酸调节ph≈6-7，用甲苯萃取两次(600ml
×
2)，保留水相。水相用50％氢氧化钾溶液调节ph＝9-10之间，再用甲苯萃取两次(500ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去甲苯，得到多西拉敏96g，收率70％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：8.51-8.53(1h，m)，7.59-7.64(2h，m)，7.39-7.42(2h，m)，7.25-7.30(2h，m),7.16-7.21(1h，m),7.06-7.12(1h，m)，3.37-3.49(2h，m)，2.60(2h，t)，2.28(6h，s)，2.0(3h，s)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ165.06,148.39,145.77,
136.38,128.03(2
×
c),126.80,126.37(2
×
c),121.69,120.96,81.99,61.39,59.59,46.18(2
×
ch3),23.94(ch3)。
[0036]
2.2采用氢氧化钾为碱进行反应
[0037]
3l四口瓶中加入1l甲苯，称取100g(0.5mol)2-吡啶基苯基甲基甲醇加入到四口瓶中，再称取84.5g(1.5mol)氢氧化钾加入到四口瓶中，室温搅拌半个小时。称取144g(1mol)2-氯乙基二甲胺盐酸盐加入四口瓶中，回流搅拌72h。反应完毕，将反应液降至室温，用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去甲苯。向粗产物中加入1l水，用6n盐酸调节ph≈6-7，用甲苯萃取两次(600ml
×
2)，保留水相。水相用50％氢氧化钾溶液调节ph＝9-10之间，再用甲苯萃取两次(500ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去甲苯，得到多西拉敏108g，收率80％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：8.51-8.53(1h，m)，7.59-7.64(2h，m)，7.39-7.42(2h，m)，7.25-7.30(2h，m),7.16-7.21(1h，m),7.06-7.12(1h，m)，3.37-3.49(2h，m)，2.60(2h，t)，2.28(6h，s)，2.0(3h，s)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ165.06,148.39,145.77,136.38,128.03(2
×
c),126.80,126.37(2
×
c),121.69,120.96,81.99,61.39,59.59,46.18(2
×
ch3),23.94(ch3)。
[0038]
2.3采用氢氧化钠为碱进行反应
[0039]
3l四口瓶中加入1l甲苯，称取100g(0.5mol)2-吡啶基苯基甲基甲醇加入到四口瓶中，再称取60.0g(1.5mol)氢氧化钠加入到四口瓶中，室温搅拌半个小时。称取144.0g(1mol)2-氯乙基二甲胺盐酸盐加入四口瓶中，回流搅拌72h。反应完毕，将反应液降至室温，用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去甲苯。向粗产物中加入1l水，用6n盐酸调节ph≈6-7，用甲苯萃取两次(600ml
×
2)，保留水相。水相用50％氢氧化钾溶液调节ph＝9-10之间，再用甲苯萃取两次(500ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去甲苯，得到多西拉敏107.6g，收率78％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：8.51-8.53(1h，m)，7.59-7.64(2h，m)，7.39-7.42(2h，m)，7.25-7.30(2h，m),7.16-7.21(1h，m),7.06-7.12(1h，m)，3.37-3.49(2h，m)，2.60(2h，t)，2.28(6h，s)，2.0(3h，s)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ165.06,148.39,145.77,136.38,128.03(2
×
c),126.80,126.37(2
×
c),121.69,120.96,81.99,61.39,59.59,46.18(2
×
ch3),23.94(ch3)。
[0040]
3、琥珀酸多西拉敏的合成
[0041]
称取多西拉敏17g(0.06mol)和琥珀酸7.42g(0.06mol)加入到100ml单口瓶中，量取51ml丙酮加入到单口瓶中。加热至回流使其完全溶解，继续回流一个小时，降至室温。有白色固体析出，过滤，滤饼用20ml丙酮洗涤，将固体放入真空干燥箱中蒸出剩余溶剂。将粗品再用丙酮重结晶一次(1g琥珀酸多西拉敏：1.7ml丙酮)，步骤同上，重结晶得到琥珀酸多西拉敏12.5g，收率77％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：11.05(2h，brs)，8.54-8.55(1h，m)，7.65-7.69(1h，m)，7.50-7.53(1h，m)，7.28-7.34(4h，m),7.20-7.25(1h，m),7.14-7.17(1h，m)，3.57-3.69(2h，m)，3.12-3.22(2h，m)，2.79(6h，s)，2.54(4h，s)，1.99(4h，s)。
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ177.92(2
×
c),163.66,148.71,144.40,136.71,128.33(2
×
c),127.42,126.39(2
×
c),122.25,121.01,83.02,58.00,57.21,43.42(2
×
ch3),31.91(2
×
ch2),23.96。