本发明属于药物制剂，具体涉及一种化合物syn045软胶囊及其制备方法。
背景技术：
1、肺动脉高压是以肺动脉病变导致的肺血管阻力和肺动脉压升高为主要特征的恶性疾病，严重者可致右心衰竭甚至死亡。最新数据表明，肺动脉高压的成人发病率及患病率分别为每百万人0～6例和48～55例。由于病情发展迅速，具有高致死率、致残率，被视为心血管领域的“恶性肿瘤”。对于肺动脉高压的治疗，欧洲心脏病学会等组织主要推荐患者使用靶向药物，靶向治疗旨在通过前列环素途径、内皮素途径和no途径来恢复血管活性介质的失衡，目前应用的靶向药物主要包括前列环素类似物、前列环素受体激动剂、era、pde5i以及sgc刺激剂等。
2、化合物syn045，化学名称为6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-n-(甲磺酰基)己酰胺，为具有全新结构的小分子化合物。通过对先导化合物结构优化，获得了靶向性高、副作用低的前列腺环素受体(pgi2)激动剂syn045，临床前研究显示其降压作用突出，可大幅改善肺动脉高压模型大鼠肺部高压相关症状，同时提高了大鼠的耐受剂量和生存率，安全性较高，目标适应症为肺动脉高压。
3、化合物syn045溶解性差、疏水性强，在水溶液以及不同ph的缓冲液中溶解度均较低，如果制备成普通的口服固体制剂，如片剂或胶囊剂，存在药物溶出较慢且不完全、生物利用度较低等问题，从而限制其疗效发挥。并且由于化合物syn045药物活性高，因此开发成制剂后的产品规格会很低。
4、而软胶囊制剂适用于难溶性药物，尤其适合于低剂量、疏水性药物的分装，制剂含量均匀度高，生物利用度高。因此，需要开发一种化合物syn045的软胶囊制剂产品来满足临床需求。
技术实现思路
1、鉴于此，本发明提供了一种化合物syn045软胶囊及其制备方法。
2、本发明的一个目的是提供一种化合物syn045软胶囊，所述软胶囊由内容物和软胶囊壳组成，其中所述内容物包括如下质量百分含量的组分：化合物syn045 0.02％-0.28％，植物油85.0％-91.5％，聚氧乙烯油酸甘油酯8.0％-14.5％，防腐剂0.05％-0.15％和抗氧剂a 0.10％-0.30％；其中，以上各组分的百分比总和为100％。
3、可选的，所述内容物中植物油为大豆油、玉米油、花生油、橄榄油或菜籽油的一种或多种。
4、在一些实施例中，所述内容物中防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯丁酸酯或苯甲酸的一种或多种。
5、在一些实施例中，所述内容物中抗氧剂a为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、维生素e或没食子酸丙酯的一种或多种。
6、本发明采用固定配比的植物油和聚氧乙烯油酸甘油酯组合形成内容物，获得了一种药物溶出好、药物含量高、杂质生成量少、生物利用度高的化合物syn045软胶囊。
7、进而在对包含上述内容物的软胶囊进行储存放置过程中稳定性研究发现，软胶囊中药物成分化合物syn045容易从内容物中迁移至囊壳，造成药物渗漏并加速药物降解，造成杂质增多，有效成分含量降低。需对囊壳的处方优化。
8、在一些实施例中，上述化合物syn045软胶囊的软胶囊壳原料包括如下质量百分含量的组分：明胶44％-49％，增塑剂16.0％-18.0％，遮光剂0.60％-0.70％，抗氧剂b0.07％-0.09％和纯化水34％-38％；其中，所述增塑剂为甘油和山梨醇的混合物；所述甘油和山梨醇的质量比为1:2-3。
9、可选的，所述软胶囊壳中遮光剂为二氧化钛。
10、进一步地，所述软胶囊壳中抗氧剂b为甘氨酸或焦亚硫酸钠的一种或两种。
11、本发明通过对软胶囊壳进行处方优化，选择固定配比的增塑剂，质量比为1：2-3的甘油和山梨醇，减少化合物syn045向软胶囊壳转移，同时避免软胶囊壳发生交联反应影响药物释放，从而总体解决软胶囊制剂药物含量低、杂质多、溶出差等药品储存过程中的质量稳定性问题。
12、更优选的实施方案，上述化合物syn045软胶囊的内容物包括如下质量百分含量的组分：化合物syn045 0.22％，大豆油88.5％，聚氧乙烯油酸甘油酯11％，对羟基苯甲酸丙酯0.09％和丁基羟基茴香醚a 0.13％。
13、更优选的实施方案，上述化合物syn045软胶囊的软胶囊壳原料包括如下质量百分含量的组分：明胶48％，甘油4.8％，山梨醇11.7％，二氧化钛0.62％，甘氨酸0.07％和纯化水34.5％。
14、本发明的第二目的是提供一种上述化合物syn045软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
15、s1、取处方量明胶、甘油、山梨醇、遮光剂、抗氧剂b和纯化水在65℃～75℃搅拌化胶，混匀，抽真空排气泡备用，得软胶囊囊壳溶液；
16、s2、将处方量的聚氧乙烯油酸甘油酯和植物油加入化料罐中，加热至55℃～65℃搅拌，加入处方量的syn045原料药、防腐剂和抗氧剂a，控制温度在55℃～65℃下搅拌至完全溶解，抽真空排气泡备用，得软胶囊内容物药液；
17、s3、将软胶囊囊壳溶液、软胶囊内容物药液加入制丸机中，调整装量和胶皮厚度，压丸、干燥、包装，得syn045软胶囊。
18、进一步地，所述遮光剂为二氧化钛。
19、进一步地，所述抗氧剂b为甘氨酸或焦亚硫酸钠的一种或两种。
20、进一步地，所述植物油为大豆油、玉米油、花生油、橄榄油或菜籽油的一种或多种。
21、进一步地，所述防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯丁酸酯或苯甲酸的一种或多种。
22、进一步地，所述抗氧剂a为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、维生素e或没食子酸丙酯的一种或多种。
23、本发明通过将处方量的聚氧乙烯油酸甘油酯与植物油预先混合后再加入化合物syn045，有助于加快原料药的溶解速度，本发明优化的制备工艺，操作简便，也同样保证产品质量，有利于工业化生产应用。
1.一种化合物syn045软胶囊，所述软胶囊由内容物和软胶囊壳组成，其特征在于，所述内容物包括如下质量百分含量的组分：化合物syn045 0.02％-0.28％，植物油85.0％-91.5％，聚氧乙烯油酸甘油酯8.0％-14.5％，防腐剂0.05％-0.15％和抗氧剂a 0.10％-0.30％。
2.如权利要求1所述的化合物syn045软胶囊，其特征在于，所述软胶囊壳原料包括如下质量百分含量的组分：明胶44％-49％，增塑剂16.0％-18.0％，遮光剂0.60％-0.70％，抗氧剂b 0.07％-0.09％和纯化水34％-38％；其中，所述增塑剂为甘油和山梨醇的混合物；所述甘油和山梨醇的质量比为1:2-3。
3.如权利要求1所述的化合物syn045软胶囊，其特征在于，所述植物油为大豆油、玉米油、花生油、橄榄油或菜籽油的一种或多种。
4.如权利要求1所述的化合物syn045软胶囊，其特征在于，所述防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯丁酸酯或苯甲酸的一种或多种。
5.如权利要求1所述的化合物syn045软胶囊，其特征在于，所述抗氧剂a为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、维生素e或没食子酸丙酯的一种或多种。
6.如权利要求2所述的化合物syn045软胶囊，其特征在于，所述遮光剂为二氧化钛。
7.如权利要求2所述的化合物syn045软胶囊，其特征在于，所述抗氧剂b为甘氨酸或焦亚硫酸钠的一种或两种。
8.如权利要求2所述的化合物syn045软胶囊，其特征在于，所述内容物中植物油为大豆油，防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯，抗氧剂a为丁基羟基茴香醚，所述内容物包括如下质量百分含量的组分：化合物syn045 0.22％，大豆油88.5％，聚氧乙烯油酸甘油酯11％，对羟基苯甲酸丙酯0.09％和丁基羟基茴香醚0.13％；所述软胶囊壳中遮光剂为二氧化钛，抗氧剂b为甘氨酸，所述软胶囊壳原料包括如下质量百分含量的组分：明胶48％，甘油4.8％，山梨醇11.7％，二氧化钛0.62％，甘氨酸0.07％和纯化水34.5％。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的化合物syn045软胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.如权利要求9所述的化合物syn045软胶囊的制备方法，其特征在于，所述遮光剂为二氧化钛；和/或
