一般地描述了与水凝胶组织密封剂相关的组合物和方法。
背景技术：
1、气胸是肺活检操作中成问题的并发症，其中空气由于壁胸膜和脏胸膜的穿刺而进入胸膜腔(pleural space)。气胸引起了进行经皮肺活检的临床医师和遭受经皮肺活检的患者的重大关注。已报道了在遭受经皮肺活检的患者中气胸的发病率无论在何处均为约9％至约54％的患者，平均为约15％。另外，平均所有经皮肺活检的约7％导致需要将胸管放置到患者中的气胸，其随后导致约3天的平均住院时间。提高气胸风险的因素包括患者年龄增加、阻塞性肺病、病变深度提高、多次通过胸膜、针穿过胸膜的时间提高以及穿过裂隙(fissure)。气胸可在肺活检操作期间或在肺活检操作之后立即发生。此外，经皮肺活检的另一些并发症包括咯血、血胸、感染和空气栓塞。开发具有黏附至组织(例如，胸膜)和/或密封组织(例如，胸膜)的能力以解决气胸和其他手术应用的新的水凝胶组织密封剂以及相关方法将是有益的。
技术实现思路
1、一般地描述了用于形成水凝胶组织密封剂的组合物和方法。在一些情况下，本发明的主题涉及相关的产品、对于特定问题的替代解决方案和/或一个或更多个系统和/或制品的多种不同用途。
2、在一些实施方案中，描述了用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物(hydrogel formingcomposition)。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
3、g-lm-peg-lm-g；
4、其中：
5、peg是聚乙二醇；
6、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
7、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基(tresyl)。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分。在一些实施方案中，水凝胶形成组合物包含能够溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，以及表面活性剂。在某些实施方案中，当第一组分、第二组分和表面活性剂全部溶解在一种或更多种溶剂中时，交联剂与蛋白质发生交联以形成水凝胶组织密封剂。
8、在一些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
9、g-lm-peg-lm-g；
10、其中：
11、peg是聚乙二醇；
12、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
13、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含能够与交联剂交联的蛋白质、能够溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂、以及表面活性剂，其中当交联剂、蛋白质和表面活性剂全部溶解在一种或更多种溶剂中时，交联剂与蛋白质发生交联以形成水凝胶组织密封剂。
14、根据某些实施方案，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
15、g-lm-peg-lm-g；
16、其中：
17、peg是聚乙二醇；
18、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
19、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在一些实施方案中，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分、以及能够溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，其中当第一组分和第二组分溶解在一种或更多种溶剂中时，在溶解在一种或更多种溶剂中的第一组分与第二组分混合之后，交联剂与蛋白质发生交联并且凝胶时间小于或等于20秒以形成水凝胶组织密封剂。
20、根据一些实施方案，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
21、g-lm-peg-lm-g；
22、其中：
23、peg是聚乙二醇；
24、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至1o的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
25、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分、能够溶解第一组分的第一溶剂和能够溶解第二组分的第二溶剂，其中当第二组分溶解在第二溶剂中时，第二组分在第二溶剂中的溶液的ph大于或等于10.2且小于或等于10.6；并且其中当第一组分溶解在第一溶剂中并且与第二组分在第二溶剂中的溶液组合时，形成第一组分与第二组分的交联溶液。
26、在某些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
27、g-lm-peg-lm-g；
28、其中：
29、peg是聚乙二醇；
30、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至1o的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
31、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。根据某些实施方案，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分；以及能够溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，使得当第一组分和第二组分单独与一种或更多种溶剂混合时，至少第二组分能够在25℃下具有小于或等于30秒的溶解时间。
32、在某些实施方案中，描述了形成水凝胶组织密封剂的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将第一组分溶解在第一溶剂中，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
33、g-lm-peg-lm-g；
34、其中：
35、peg是聚乙二醇；
36、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
37、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，所述方法包括将第二组分溶解在第二溶剂中，其中第二组分包含能够与交联剂交联的蛋白质，以及将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含交联剂、蛋白质和表面活性剂的水凝胶形成组合物，以引发交联剂与蛋白质交联，从而形成水凝胶组织密封剂。
38、根据某些实施方案，形成水凝胶组织密封剂的方法包括将第一组分溶解在第一溶剂中，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
39、g-lm-peg-lm-g；
40、其中：
41、peg是聚乙二醇；
42、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
43、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在一些实施方案中，所述方法包括将第二组分溶解在第二溶剂中，其中第二组分包含能够与交联剂交联的蛋白质，以及将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含交联剂和蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发交联剂与蛋白质交联以形成水凝胶组织密封剂，使得交联的特征在于凝胶时间小于或等于20秒。
44、在一些实施方案中，形成水凝胶组织密封剂的方法包括将第一组分溶解在第一溶剂中以形成第一组分的溶液，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
45、g-lm-peg-lm-g；
46、其中：
47、peg是聚乙二醇；
48、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
49、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，所述方法包括将第二组分溶解在第二溶剂中以形成第二组分的溶液，其中第二组分包含能够与交联剂交联的蛋白质，并且其中第二组分的溶液的ph大于或等于10.2且小于或等于10.6，以及将第一组分的溶液与第二组分的溶液组合以形成包含交联剂和蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发交联剂与蛋白质交联以形成水凝胶组织密封剂。
50、根据某些实施方案，形成水凝胶组织密封剂的方法包括将第一组分溶解在第一溶剂中，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
51、g-lm-peg-lm-g；
52、其中：
53、peg是聚乙二醇；
54、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物。并且
55、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在一些实施方案中，所述方法包括将第二组分溶解在第二溶剂中，其中第二组分包含能够与交联剂交联的蛋白质，其中在25℃下第二组分在第二溶剂中的溶解时间为小于或等于30秒；以及将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含交联剂和蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发交联剂与蛋白质交联以形成水凝胶组织密封剂。
56、在一些实施方案中，形成水凝胶组织密封剂的方法包括形成包含交联剂的水凝胶形成组合物，所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
57、g-lm-peg-lm-g；
58、其中：
59、peg是聚乙二醇；
60、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
61、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在一些实施方案中，溶液包含能够与交联剂交联的蛋白质，以及表面活性剂，其中水凝胶形成组合物在形成之后导致引发交联剂与蛋白质交联，从而形成水凝胶组织密封剂。
62、在一些实施方案中，描述了密封组织的方法。在某些实施方案中，所述方法包括将水凝胶形成组合物递送至组织部位，其中水凝胶形成组合物包含以下的反应产物：
63、第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
64、g-lm-peg-lm-g；
65、其中：
66、peg是聚乙二醇；
67、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
68、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
69、第二组分，其包含能够与交联剂交联的蛋白质。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物还包含表面活性剂。
70、根据某些实施方案，密封组织的方法包括将水凝胶形成组合物递送至组织部位，其中所述水凝胶形成组合物是以下的反应产物：
71、包含交联剂的第一组分的溶液，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
72、g-lm-peg-lm-g；
73、其中：
74、peg是聚乙二醇；
75、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
76、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
77、包含能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分的溶液，其中第二组分的溶液的ph大于或等于10.2且小于或等于10.6。
78、根据一些实施方案，密封组织的方法包括将水凝胶形成组合物递送至组织部位，其中水凝胶组合物包含以下的反应产物：
79、第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
80、g-lm-peg-lm-g；
81、其中：
82、peg是聚乙二醇；
83、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
84、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
85、第二组分，其包含能够与交联剂交联的蛋白质。在某些实施方案中，所述方法包括通过交联反应在组织部位形成水凝胶组织密封剂，所述交联反应的特征在于凝胶时间小于或等于20秒。
86、在某些实施方案中，描述了用于形成水凝胶组织密封剂的套件，其中套件含有包含在第一容器内的第一组分，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
87、g-lm-peg-lm-g；
88、其中：
89、peg是聚乙二醇；
90、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
91、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，套件包含：包含在第二容器内的第二组分，其中第二组分包含能够与交联剂交联的蛋白质，以及表面活性剂。
92、根据一些实施方案，用于形成水凝胶组织密封剂的套件包含：包含在第一容器内的粉末形式的第一组分，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
93、g-lm-peg-lm-g；
94、其中：
95、peg是聚乙二醇；
96、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
97、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在一些实施方案中，套件包含：包含在第二容器内的粉末形式的第二组分，其中第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；包含在第三容器内的第一水性水合溶液，其中第一水性水合溶液能够溶解第一组分；以及包含在第四容器内的第二水性水合溶液，其中第二水性水合溶液能够溶解第二组分。
98、在某些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的套件包含：共同包含至少三个单独的容器的一个或更多个注射器，其中第一容器包含粉末形式的第一组分，第二容器包含粉末形式的第二组分，并且至少第三容器包含一种或更多种溶剂，其中一个或更多个注射器被配置成使得第一容器和第二容器能够被安置成与包含一种或更多种溶剂的至少第三容器流体连通，以促进第一组分与一种或更多种溶剂混合以形成第一组分的溶液并且促进第二组分与一种或更多种溶剂混合以形成第二组分的溶液，并且其中一个或更多个注射器还被配置成使第一组分的溶液与第二组分的溶液混合以形成第一组分与第二组分的交联溶液，其能够形成水凝胶组织密封剂；其中第一组分包含亲电子可生物降解聚合物，并且第二组分包含能够与亲电子可生物降解聚合物交联的亲核可生物降解聚合物。
99、根据一些实施方案，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
100、g-lm-peg-lm-g；
101、其中：
102、peg是聚乙二醇；
103、每个lm是独立地选自以下的双官能连接部分：式-c(o)-的碳酸酯双基团；式-(ch2)b-c(o)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-c(o)-(ch2)c-c(o)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-r-c(o)-、-r-c(o)-(ch2)c-c(o)-、-r-c(o)-o-(ch2)d-o-c(o)-、-r-n(h)-c(o)-(ch2)d-c(o)-或-r-(ch2)c-c(o)-n(h)-(ch2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且r是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
104、每个g是独立地选自以下的离去基团：n-氧基琥珀酰亚胺基、n-氧基马来酰亚胺基、n-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、n-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分，以及一种或更多种溶剂，其中第一组分和第二组分在一种或更多种溶剂中溶解。
105、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，基于双官能化聚环氧烷的组分具有式g-lm-(och2ch2)no-lm-g，其中n是10至500的整数，优选50至200的整数。
106、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，基于双官能化聚环氧烷的组分中的离去基团g是n-氧基琥珀酰亚胺基。
107、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，基于双官能化聚环氧烷的组分中的双官能连接部分lm选自-(ch2)b-c(o)-和-c(o)-(ch2)c-c(o)-，其中b和c二者均为1至10的整数。
108、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，基于双官能化聚环氧烷的组分选自：
109、
110、其中在两个式中，n是10至500的整数，优选50至200的整数。
111、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，蛋白质选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白。
112、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，蛋白质是重组人血清白蛋白。
113、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物还包含溶解在一种或更多种溶剂中的表面活性剂。
114、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，表面活性剂选自非官能化peg、硫酸葡聚糖、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、油、硅氧烷、硬脂酸酯和/或二醇，所述非官能化peg优选地具有1000g/mol至40000g/mol的重均分子量。
115、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，一种或更多种溶剂包含水，所述水的量为基于溶剂总量的50wt.％至100wt.％，优选90wt.％至100wt.％。
116、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，基于双官能化聚环氧烷的组分选自：
117、
118、其中在两个式中，n是10至500的整数，优选50至200的整数；
119、蛋白质是重组人血清白蛋白；
120、表面活性剂是非官能化peg；并且
121、水占一种或更多种溶剂的总量的90wt.％或更多。
122、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物还包含交联引发剂、抗氧化剂和/或不透射线剂。
123、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物包含碱或碱性缓冲剂，优选碳酸盐和/或碳酸氢盐。
124、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物包含抗氧化剂，优选丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯d-α生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯或焦亚硫酸钠、和/或其混合物。
125、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物包含不透射线剂，优选金、银、碘、氯化钾、硫酸钡、碘海醇或泛影酸盐、和/或其混合物。
126、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物的第一组分在第一溶剂中溶解。
127、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物的第二组分在第二溶剂中溶解。
128、在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，溶解在第二溶剂中的第二组分的ph为10.2至10.6。
129、在某些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的套件包含：
130、第一容器，其包含第一组分，第一组分包含如本公开内容中所限定的交联剂；第二容器，其包含第二组分，第二组分包含蛋白质，优选选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白的蛋白质；以及任选地，一个或更多个另外的容器，其包含用于溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，优选水。
131、在某些实施方案中，套件包含：第一容器，其包含第一组分；第二容器，其包含第二组分；以及第三容器，其包含用于溶解第一组分和第二组分的溶剂，优选水。
132、在某些实施方案中，套件包含：两个注射器，其中第一注射器包含第一容器和第二容器；并且其中第二注射器包含第三容器；其中包含在注射器中的第一组分和第二组分为粉末形式；其中第一注射器和第二注射器被配置成彼此可流体连接，使得第一容器和第二容器能够被安置成与第三容器流体连通，以促进第一组分和第二组分与溶剂混合以在第一容器中形成第一组分的溶液并且在第二容器中形成第二组分的溶液，并且其中第一注射器还被配置成使第一组分的溶液与第二组分的溶液混合以形成用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物。在某些实施方案中，这样的套件包含：第一容器，其包含第一组分；第二容器，其包含第二组分；第三容器，其包含用于溶解所述第一组分的溶剂，优选水；以及第四容器，其包含用于溶解所述第二组分的溶剂，优选水；并且还可包含：两个注射器，其中第一注射器包含第一容器和第二容器；并且其中第二注射器包含第三容器和第四容器；其中第一组分和第二组分为粉末形式；其中第一注射器和第二注射器被配置成彼此可流体连接，使得第一容器和第二容器能够被安置成分别与第三容器和第四容器流体连通，以促进第一组分与第三容器中的溶剂混合以在第一容器中形成第一组分的溶液，并且促进第二组分与第四容器中的溶剂混合以在第二容器中形成第二组分的溶液，其中第一注射器还被配置成使第一组分的溶液与第二组分的溶液混合以形成用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物。
133、在某些实施方案中，本文中所述的任何水凝胶形成组合物和/或使用本文中所述的任何套件制备的任何水凝胶形成组合物适用于通过手术进行治疗的方法中。在某些实施方案中，这样的通过手术进行治疗的方法包括将水凝胶形成组合物递送至组织部位并在该组织部位形成水凝胶组织密封剂。在某些实施方案中，通过手术进行的治疗是肺活检操作，并且其中组合物用于在肺活检操作期间或肺活检操作之后预防或降低气胸的风险，所述肺活检操作可以是这样的操作：其中将本文中所述的任何水凝胶形成组合物递送至患者的胸膜腔以形成水凝胶组织密封剂，通过所述水凝胶组织密封剂获取活检样品。
134、在某些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的套件包含：第一容器，其包含第一组分，所述第一组分包含交联剂；第二容器，其包含第二组分，所述第二组分包含蛋白质，优选选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白的蛋白质；以及任选地，一个或更多个另外的容器，其包含用于溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，优选水。
135、根据某些实施方案，如上所述的水凝胶形成组合物或使用如上所述的套件制备的水凝胶形成组合物可用于通过手术进行治疗的方法中。
136、当结合附图考虑时，根据以下对本发明的多个非限制性实施方案的详细描述，本发明的其他优点和新特征将变得明显。在其中本说明书和通过引用并入的文献包括冲突和/或不一致的公开内容的情况下，应以本说明书为准。
1.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：
2.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：
3.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：
4.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：
5.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：
6.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：
7.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：
8.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：
9.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：
10.密封组织的方法，其包括：
11.密封组织的方法，其包括：
12.密封组织的方法，其包括：
13.用于形成水凝胶组织密封剂的套件，其包含：
14.用于形成水凝胶组织密封剂的套件，其包含：
15.用于形成水凝胶组织密封剂的套件，其包含：
