本发明属于医药，具体涉及一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法。
背景技术：
1、盐酸贝尼地平化学名为3-[(3rs)-1-苄基哌啶-3-基]5-甲基(4rs)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单盐酸盐。盐酸贝尼地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，其具有平稳降压、疗效持久及安全性和依从性良好等优点，适应症为原发性高血压和心绞痛。ep0063365a1、ep0161877a2、jp57-171968a、ep0106275a2等分别公开了一种或多条合成盐酸贝尼地平及其类似物的路线，其中ep0106275a2还对盐酸贝尼地平的合成路线进行了总结，在上述文献中，均提示需通过柱色谱分离的方法对合成制备的盐酸贝尼地平，进行α异构体与β异构体的拆分，从而获得具有药理作用的(±)-α-异构体，结构式如下：
2、
3、然而，在制备可药用的(±)-α-异构体的反应中，不可避免地会产生约1:1无药理活性的(±)-β-异构体，结构式如下：
4、
5、(±)-β-异构体无药理活性，大量产生后造成巨大的浪费，而现有技术中尚无(±)-β-盐酸贝尼地平副产物回收利用的报道。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法。
2、本发明的另一目的是提供一种盐酸贝尼地平单晶的培养方法。
3、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
4、一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，包括将副产物、消旋化溶剂和弱酸性的催化剂混合并在70～100℃下反应，然后将反应产物进行重结晶、转晶制成盐酸贝尼地平，所述副产物为盐酸贝尼地平对映异构体。
5、若有特别说明，本申请中所述的盐酸贝尼地平为具有药理作用的(±)-α-盐酸贝尼地平，具体结构可参照上述背景技术。
6、优选地，所述催化剂为弱酸性阳离子交换树脂。
7、进一步优选地，所述弱酸性阳离子交换树脂为弱酸甲基丙烯酸系树脂。
8、一些实施方式中，所述弱酸性阳离子交换树脂为purolite c115e。
9、优选地，所述副产物与所述催化剂的投料质量比为1：(0.2～0.8)，进一步优选为1：(0.4～0.6)，例如1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55或1:0.6。
10、优选地，所述消旋化溶剂为碳酸二甲酯。
11、优选地，所述副产物与所述消旋化溶剂的投料质量体积比为1g：(5～20)ml，进一步优选为1g：(5～15)ml，更进一步优选为1g：(8～12)ml。
12、优选地，控制所述反应温度为80～90℃，进一步优选为83～88℃。
13、优选地，控制所述反应时间为18～30h，进一步优选为20～26h，更进一步优选为22～25h。
14、优选地，所述重结晶包括将所述反应产物与重结晶溶剂混合，升温溶解，然后进行热过滤，滤液降温析晶。
15、进一步优选地，所述重结晶溶剂为甲醇。
16、一些实施方式中，所述反应产物与所述重结晶溶剂的投料质量体积比为1g：(5～15)ml，优选为1g：(8～12)ml。
17、优选地，将所述反应产物与重结晶溶剂升至50～65℃进行溶解。
18、优选地，所述转晶包括将所述重结晶得到的产物与转晶溶剂混合。
19、进一步优选地，所述转晶溶剂为乙酸乙酯。
20、一些实施方式中，所述反应产物与所述转晶溶剂的投料质量体积比为1g：(15～25)ml，优选为1g：(18～22)ml。
21、优选地，控制所述转晶的温度为20～30℃、时间为18～30h。
22、优选地，所述方法还包括在所述转晶结束后，过滤收集固体，将所述固体洗涤、干燥，即得所述盐酸贝尼地平。
23、优选地，所述反应结束后，将反应体系降至20～30℃，过滤，选择性的使用丙酮对滤液进行一次或多次的减压浓缩，向浓缩产物中加入丙酮，最后经降温结晶，过滤，打浆，抽干，真空干燥得到所述反应产物。
24、优选地，所述盐酸贝尼地平对映异构体为无药理活性的(±)-β-盐酸贝尼地平，具体结构可参照上述背景技术。
25、一些实施方式中，将(z)-甲基2-(3-硝基苄基亚基)-3-氧代丁酸酯与乙酰乙酸(1-苄基-3-哌啶基)酯、乙酸铵进行环合反应，反应产物经后处理得到所述副产物。所述环合反应具体可参照cn 114907256 b。
26、优选地，使用丙酮和正庚烷对所述副产物进行重结晶后，再将得到的结晶产物与所述消旋化溶剂和催化剂进行反应。
27、进一步优选地，所述重结晶用的丙酮和正庚烷的体积比为1：(3～8)，更进一步优选为1：(4～6)。
28、优选地，所述方法还包括对所述转晶制成的盐酸贝尼地平进行单晶培养，然后确证其结构，所述单晶培养所用溶剂为异丙醇和丙酮的混合溶剂。
29、进一步优选地，所述混合溶剂中，异丙醇和丙酮的体积比为1：(1～10)，更进一步优选为1：(3～8)，例如1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。
30、优选地，所述盐酸贝尼地与所述单晶培养所用溶剂的投料质量体积比为1g：(20～40)ml，进一步优选为1g：(25～35)ml，更进一步优选为1g：(28～32)ml。
31、优选地，在避光条件下进行所述单晶培养。
32、优选地，所述单晶培养的温度为0～30℃、时间为20～40天。
33、本发明还提供一种盐酸贝尼地平单晶的培养方法，所述培养方法参照上述的单晶培养，此处不再赘述。
34、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
35、本发明通过将无药理活性的盐酸贝尼地平副产物进行消旋化，然后通过重结晶、转晶制成具有药理活性的盐酸贝尼地平，实现了副产物的重新利用，该方法操作简单，反应条件温和，产品纯度高，适用于工业化生产。
1.一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：包括将副产物、消旋化溶剂和弱酸性的催化剂混合并在70～100℃下反应，然后将反应产物进行重结晶、转晶制成盐酸贝尼地平，所述副产物为盐酸贝尼地平对映异构体。
2.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述催化剂为弱酸性阳离子交换树脂；和/或，
3.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述消旋化溶剂为碳酸二甲酯；和/或，
4.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述重结晶包括将所述反应产物与重结晶溶剂混合，升温溶解，然后进行热过滤，滤液降温析晶。
5.根据权利要求4所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为甲醇；和/或，
6.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述转晶包括将所述重结晶得到的产物与转晶溶剂混合。
7.根据权利要求6所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述转晶溶剂为乙酸乙酯；和/或，
8.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：所述反应结束后，将反应体系降至20～30℃，过滤，选择性的使用丙酮对滤液进行一次或多次的减压浓缩，向浓缩产物中加入丙酮，最后经降温结晶，过滤，打浆，抽干，真空干燥得到所述反应产物；和/或，
9.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法，其特征在于：将(z)-甲基2-(3-硝基苄基亚基)-3-氧代丁酸酯与乙酰乙酸(1-苄基-3-哌啶基)酯、乙酸铵进行环合反应，环合反应产物经后处理得到所述副产物。
10.一种盐酸贝尼地平单晶的培养方法，其特征在于：将盐酸贝尼地平置于培养溶剂中避光生长，所述培养溶剂为异丙醇和丙酮的混合溶剂，所述混合溶剂中，异丙醇和丙酮的体积比为1：(1～10)。
