本申请涉及一种罗红霉素有关物质及其制备方法和应用，属于红霉素衍生物质。
背景技术：
1、罗红霉素(roxithromycin)化学名为：9-[o-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟]红霉素，结构如式(i)所示：
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3、罗红霉素是第二代大环内酯类抗生素，其结构与红霉素相似，是红霉素的醚肟类衍生物。其体外与抗菌谱也与红霉素相似，但优于红霉素，具有耐胃酸、组织渗透性好的特点，对葡萄球菌、链球菌、淋球菌、衣原体、肺炎衣原体、噬肺军团菌、绝大多数革兰氏阳性厌氧菌、大多数的难辨梭状芽孢杆菌和50％左右的脆弱拟杆菌具有抗菌活性。
4、关于罗红霉素有关物质的研究中，包括美国药典usp43版、欧洲药典ep11.0版、中国药典2020版，都详细介绍了各杂质的结构式、相对保留出峰时间、含量计算校正因子和控制限度等，但在药典里此杂质未明确编号，也没有明确杂质结构，不利于结构的鉴定和临床用药的安全性。
技术实现思路
1、有鉴于此，本申请首先提供了一种罗红霉素有关物质，该罗红霉素有关物质为o,o'-(乙烯二氧)二亚甲基二红霉素9-(e)-肟，记作罗红霉素杂质k，其结构式为：
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3、申请人第二方面目的，是提供了上述罗红霉素有关物质的制备方法，以红霉素肟为原料，
4、步骤一，红霉素肟在反应溶剂中溶解后，于0～10℃加入缚酸剂，搅拌均匀后，在-20～0℃滴加1,2-双(氯甲氧基)乙烷反应1～24h，加冰乙酸终止反应，
5、所述红霉素肟重量与反应溶剂体积之比为1:3～5，
6、所述红霉素肟、缚酸剂、1,2-双(氯甲氧基)乙烷的摩尔比为1:1～2:0.5～2；
7、步骤二，减压蒸干反应溶剂，以c1～c4低级醇和/或c3～c6低级酮作为结晶溶剂，对减压蒸干后的产物进行溶解，精制产物中加活性炭脱色过滤，调ph至10.5～11.5，加水结晶，过滤，
8、所述红霉素肟的重量g：结晶溶剂体积ml：水(即上文“加水结晶”的水)的体积ml＝1:3～5:4～7.5；
9、步骤三，过滤所得固体再加入重结晶溶剂、水进行重结晶，得到o,o'-(乙烯二氧)二亚甲基二红霉素9-(e)-肟，
10、所述红霉素肟的重量g：重结晶溶剂体积ml：水(即：进行重结晶时添加的水)的体积ml＝1:2～5:3～7.5。
11、上述过程中，红霉素肟与1,2-双(氯甲氧基)乙烷的主要反应表达如下：
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13、上述方案中：
14、所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、dmf或乙酸乙酯。
15、所述缚酸剂是氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢钠中的任一种。
16、所述结晶溶剂为c1～c4低级醇与c3～c6低级酮的混合物，c1～c4低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的任一种，c3～c6低级酮为丙酮或甲乙酮。
17、所述1,2-双(氯甲氧基)乙烷采用市售或自制，自制1,2-双(氯甲氧基)乙烷的方法如下：以乙二醇为起始原料，加入合成溶剂、多聚甲醛，在-10～50℃滴加氯化亚砜反应，保温1～24h，减压蒸干第二溶剂和多余的氯化亚砜，得到1,2-双(氯甲氧基)乙烷。优选的，合成溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，乙二醇与合成溶剂的体积比为1:1～3。所述乙二醇、多聚甲醛、氯化亚砜的摩尔比为1:2:2～4。
18、自制的过程反应式表达如下：
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20、上述制备过程以对称结构的1,2-双(氯甲氧基)乙烷与红霉素肟反应，得到具有镜像结构的罗红霉素有关物质即o,o'-(乙烯二氧)二亚甲基二罗红霉素9-(e)-肟，方法简单，产物纯度高达95％以上，能够作为对照品应用于罗红霉素杂质的定性和定量分析，有利于提升罗红霉素的用药安全，填补了罗红霉素杂质研究的空白。
21、申请人第三方面目的，是提供了上述结构的罗红霉素有关物质作为对照品，应用于罗红霉素杂质的定性和定量分析。
1.一种罗红霉素有关物质，其特征在于，罗红霉素有关物质为o,o'-（乙烯二氧）二亚甲基二红霉素9-（e）-肟，其结构式为：。
2.一种权利要求1所述罗红霉素有关物质的制备方法，其特征在于：以红霉素肟为原料，
3.根据权利要求2所述的一种罗红霉素有关物质的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、dmf或乙酸乙酯。
4.根据权利要求2所述的一种罗红霉素有关物质的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂是氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢钠中的任一种。
5. 根据权利要求2所述的一种罗红霉素有关物质的制备方法，其特征在于：所述结晶溶剂为c1~ c4低级醇与c3~ c6低级酮的混合物，c1~ c4低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的任一种，c3~ c6低级酮为丙酮或甲乙酮。
6.根据权利要求2~5任一项所述的一种罗红霉素有关物质的制备方法，其特征在于，所述1,2-双（氯甲氧基）乙烷的制备方法如下：以乙二醇为起始原料，加入合成溶剂、多聚甲醛，在-10~50℃滴加氯化亚砜反应，保温1~24h，减压蒸干溶剂和多余的氯化亚砜，得到1,2-双（氯甲氧基）乙烷。
7.根据权利要求6所述的一种罗红霉素有关物质的制备方法，其特征在于：所述合成溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，乙二醇与合成溶剂的体积比为1:1~3。
8.根据权利要求6所述的一种罗红霉素有关物质的制备方法，其特征在于：所述乙二醇、多聚甲醛、氯化亚砜的摩尔比为1:2:2~4。
9.一种权利要求1所述罗红霉素有关物质的应用，其特征在于：罗红霉素有关物质作为对照品应用于罗红霉素杂质的定性和定量分析。
