本公开属于医药领域，涉及制备一种苯甲酰胺类化合物的制备方法。
背景技术：
1、苯甲酰胺结构是众多具有重要生物活性化合物结构的组成部分或片段，具体地，苯甲酰胺结构是头孢类抗菌化合物(例如头孢地尔及其类似物)中的重要片段。
2、wo2022152146a1公开了如下苯甲酰胺类化合物3-5的合成路线，以化合物3-1作为起始原料，经四步反应制得化合物3-5，总收率为58％。
3、
技术实现思路
1、本公开提供了一种如式d所示化合物的制备方法，其包括：将如式b所示化合物或其盐与如式c所示化合物进行缩合反应，得如式d所示化合物，
2、
3、其中，r1各自独立地选自卤素、羟基、巯基、c1～c6烷基和-nrirj；
4、ri和rj各自独立地为氢原子、羟基、c1～c6烷基和c1～c6烷氧基；
5、r2和r3各自独立地为羟基保护基；
6、n独立地为0、1、2或3。
7、在一些实施方案中，r1各自独立地为卤素。
8、在一些实施方案中，所述羟基保护基包括但不限于酯类保护基、醚类保护基、缩醛类保护基。在一些实施方案中，所述酯类保护基包括但不限于乙酰基、三甲基乙酰基(piv)、苯甲酰基(bz)。所述醚类保护基包括但不限于甲基(me)、叔丁基(tbu)、苄基(bn)、甲氧基苄基(pmb)、三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、三异丙基硅基(tips)、叔丁基二甲基硅基(tbdms)、叔丁基二苯基硅基(tbdps)。
9、在一些实施方案中，所述羟基保护基为醚类保护基。
10、在一些实施方案中，所述羟基保护基为甲氧基苄基(pmb)。
11、在一些实施方案中，所述缩合反应在缩合剂存在时进行，所述缩合剂为鎓盐型缩合剂或碳二亚胺型缩合剂。所述鎓盐型缩合剂包括但不限于苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、1-羟基苯并三唑(hobt)、1,1’-羰基二咪唑(cdi)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(dmtmm)，所述碳二亚胺型缩合剂包括但不限于n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)。
12、在一些实施方案中，所述缩合剂为鎓盐型缩合剂。
13、在一些实施方案中，所述缩合剂为o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)。
14、在一些实施方案中，所述如式b所示化合物与所述缩合剂的摩尔比为1:1～1:10，优选1:1～1:5，例如1:1、1:2、1:2.3、1:3、1:4、1:5。
15、在一些实施方案中，所述缩合反应还含有碱，所述碱为有机碱。
16、在一些实施方案中，所述有机碱包括但不限于三乙胺(tea)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、4-n,n-二甲基吡啶(dmap)、n-甲基吗啉(nmm)。
17、在一些实施方案中，所述有机碱为n,n-二异丙基乙胺(dipea)。
18、在一些实施方案中，所述如式b所示化合物与所述碱的摩尔比为1:1～1:10，优选1:3～1:9，例如1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9。
19、在一些实施方案中，所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醇类溶剂。所述卤代烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷(dcm)。所述腈类溶剂包括但不限于乙腈(mecn)。所述酰胺类溶剂包括但不限于n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。所述亚砜类溶剂包括但不限于二甲亚砜(dmso)。所述醇类溶剂包括但不限于甲醇。
20、在一些实施方案中，所述溶剂为卤代烃类溶剂。
21、在一些实施方案中，所述溶剂为二氯甲烷(dcm)。
22、在一些实施方案中，所述如式b所示化合物与如式c所示化合物的摩尔比为1:1～1:10，优选1:1～1:5，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5。
23、在一些实施方案中，所述缩合反应的反应温度为10～50℃，优选20～30℃。
24、在一些实施方案中，所述缩合反应的反应时间为1～25h，优选4～16h。
25、在一些实施方案中，所述缩合反应在氮气氛围下进行。
26、在一些实施方案中，所述缩合反应结束后，还进一步包括后处理步骤：将反应液与水混合，萃取得有机相，浓缩，将浓缩物打浆，将打浆所得固体与卤代烃类溶剂、氨水混合，萃取得有机相，浓缩，得如式d所示化合物。所述萃取所用试剂为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。所述打浆所用溶剂为醇类溶剂，例如甲醇。所述打浆用的溶剂与浓缩物的体积质量比为5:1～20:1，优选8:1～12:1，例如10:1。所述打浆的温度为50～75℃，优选60～70℃，例如65℃。所述打浆的时间为1～10h，优选2～4h。所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷。所述氨水的浓度为10％～40％，优选25％～28％。所述卤代烃类溶剂与氨水的体积比为0.1:1～10:1，优选1:1。所述卤代烃与打浆所得固体的体积质量比为5:1ml/g～20:1ml/g，优选8:1ml/g～12:1ml/g，例如10:1ml/g。
27、在一些实施方案中，所述如式d所示化合物的制备方法，其还包括如式a所示化合物或其盐与丙二胺反应形成如式b所示化合物或其盐的步骤，
28、
29、在一些实施方案中，所述碱为该类反应常规使用的碱，式a所示化合物或其盐与丙二胺在碱存在下反应，所述碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、碳酸铯。
30、在一些实施方案中，所述式a所示化合物与碱的摩尔比为1:1～1:10，优选1:1～1:5，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5。
31、在一些实施方案中，所述式a所示化合物与丙二胺的摩尔体积比为1:1mol/l～1:10mol/l，优选1:1mol/l～1:6mol/l，例如1:1mol/l、1:2mol/l、1:3mol/l、1:3.6mol/l、1:4mol/l、1:5mol/l、1:6mol/l。
32、在一些实施方案中，所述式a所示化合物或其盐与丙二胺反应在碘化物存在时进行，所述碘化物为金属碘化物，包括但不限于碘化钠、碘化钾。
33、在一些实施方案中，所述碘化物与如式a所示化合物的摩尔比为0.01:1～1:1，优选0.05:1～0.5:1，例如0.05:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1。
34、在一些实施方案中，所述如式a所示化合物或其盐与丙二胺反应的温度为60～100℃，例如80℃。
35、在一些实施方案中，所述如式a所示化合物或其盐与丙二胺反应的时间为0.5～3h，例如1h。
36、在一些实施方案中，所述如式a所示化合物或其盐与丙二胺反应在氮气氛围下进行。
37、在一些实施方案中，所述如式a所示化合物或其盐与丙二胺反应结束后，还包括后处理步骤：将反应液浓缩后打浆，过滤，滤液浓缩得浓缩物质，将浓缩物质在溶剂中析晶，得如式b所示化合物。所述打浆用溶剂为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。所述析晶用的溶剂有溶剂1和溶剂2，所述溶剂1为甲醇，所述溶剂2为异丙醇，优选地，所述浓缩物质溶于溶剂1，加入溶剂2，析晶。
38、在一些实施方案中，所述如式d所示化合物为如式d-1所示化合物，所述制备方法包括：将如式b所示化合物或其盐与如式c-1所示化合物进行缩合反应，得如式d-1所示化合物，
39、
40、本公开还提供了一种如式h所示化合物的制备方法，其包括：
41、(1)根据上述制备方法制得如式d所示化合物；
42、(2)以如式d所示化合物作为中间体制备如式h所示化合物；
43、
44、其中，r1各自独立地选自卤素、羟基、巯基、c1～c6烷基和-nrirj；
45、ri和rj各自独立地选自氢原子、羟基、c1～c6烷基和c1～c6烷氧基；
46、r2和r3各自独立地为羟基保护基；
47、n独立地为0、1、2或3。
48、在一些实施方案中，r1独立地为卤素。
49、在一些实施方案中，以上步骤(2)的反应条件和操作参照wo2022152146a1。
50、在一些实施方案中，所述制备方法包括：
51、(1)根据上述制备方法制得如式d所示化合物；
52、(2)将如式d所示化合物与如式e所示化合物反应，得如式f所示化合物；
53、(3)将如式f所示化合物进行反应，得如式g所示化合物；
54、(4)将如式g所示化合物脱保护，得如式h所示化合物；
55、
56、其中，r4和r6各自独立地为羧基保护基；
57、r5为氨基保护基。
58、在一些实施方案中，所述羟基保护基为酯类保护基、醚类保护基或缩醛类保护基。在一些实施方案中，所述酯类保护基包括但不限于乙酰基、三甲基乙酰基(piv)、苯甲酰基(bz)。所述醚类保护基包括但不限于甲基(me)、叔丁基(tbu)、苄基(bn)、甲氧基苄基(pmb)、三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、三异丙基硅基(tips)、叔丁基二甲基硅基(tbdms)、叔丁基二苯基硅基(tbdps)。
59、在一些实施方案中，所述羟基保护基为醚类保护基。
60、在一些实施方案中，所述羟基保护基为甲氧基苄基(pmb)。
61、在一些实施方案中，所述羧基保护基包括但不限于c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c3～c8环烷基、取代或未取代苄基。
62、在一些实施方案中，所述羧基保护基为c1～c6烷基，优选c1～c4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
63、在一些实施方案中，所述羧基保护基为取代或未取代苄基，包括但不限于苄基(bn)、甲氧基苄基(pmb)。
64、在一些实施方案中，所述羧基保护基为叔丁基或甲氧基苄基(pmb)。
65、在一些实施方案中，所述氨基保护基包括但不限于c1～c6烷基酰基、c6～c10芳基酰基、c1～c6烷基磺酰基、c6～c10芳基磺酰基、c1～c6烷氧基羰基、c6～c10芳基氧基羰基、取代或未取代的c7～c12苄基。在一些实施方案中，所述氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、对甲氧基苄基(pmb)或苄基(bn)。在一些实施方案中，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(boc)。
66、在一些实施方案中，以上步骤(2)、(3)和(4)的反应条件和操作参照wo2022152146a1。
67、在一些实施方案中，所述如式d所示化合物为如式d-1所示化合物，如式e所示化合物为如式e-1所示化合物，如f所示化合物为如式f-1所示化合物，如g所示化合物为如式g-1所示化合物，如h所示化合物为如式h-1所示化合物，所述制备方法包括：
68、(1)根据上述制备方法制得如式d-1所示化合物；
69、(2)将如式d-1所示化合物与如式e-1所示化合物反应，得如式f-1所示化合物；
70、(3)将如式f-1所示化合物进行反应，得如式g-1所示化合物；
71、(4)将如式g-1所示化合物脱保护，得如式h-1所示化合物；
72、
73、另一方面，本公开所述制备方法还包括过滤、浓缩、经柱层析纯化和干燥中一步或多步操作。
74、本公开“形成”和“转化为”并不特指两个底物间的转化反应为单步骤的，可为两个底物间的单步骤或多步骤的反应。如中间体含有保护基，所述中间体经过一步脱除保护剂，随后再与相应底物反应以获得相应目标产物。
75、本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，活性成分的粒径，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
76、本公开中所述化合物的盐可选自无机盐或有机盐。包括“酸”加成盐和“碱”加成盐。例如，通过与碱性基团(氨基)的酸-碱反应形成的盐，所述酸包括有机酸或无机酸。在一些实施方案中，式a所示化合物的盐为草酸盐。在一些实施方案中，式b所示化合物的盐为盐酸盐。
77、本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。
78、术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基。烷基可以是任选取代的或非取代的。
79、“烯基”指不饱和的脂族直链或支链烃基团，且含有一个或多个碳-碳双键。例示性烯基包括c2～c8、c2～c7、c2～c6、c2～c4、c3～c12和c3～c6烯基。包括但不限于，乙烯基(即，乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(即，烯丙基)、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(即，巴豆基)等。在本文的任何上下文中使用的烯基任选以与烷基相同的方式被取代。在本文的任何上下文中使用的烯基也可被芳基取代。
80、“炔基”指不饱和的脂族直链或支链烃基团，且含有一个或多个碳-碳三键。例示性炔基包括c2～c8、c2～c7、c2～c6、c2～c4、c3～c12和c3～c6炔基。包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-4-炔基和戊-1,4-二炔基。在本文的任何上下文中使用的炔基任选以与烷基相同的方式被取代。在本文的任何上下文中使用的炔基也可被芳基取代。
81、术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的。
82、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
83、术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
84、
85、术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
86、
87、术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
88、
89、所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
90、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
91、术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
92、
93、术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
94、
95、术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
96、
97、所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
98、等。
99、杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
100、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
101、
102、芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
103、术语“稠环芳基”可以是含有8-14个环原子由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，环原子优选8-12个。例如包括全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1h-茚基、ih-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
104、术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
105、
106、杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
107、术语“稠杂芳基”可以是含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，优选"5-12元稠杂芳基"、"7-12元稠杂芳基"、"9-12元稠杂芳基"等，例如苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
108、稠杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
109、术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
110、术语“氨基”指-nh2。
111、术语“羟基”指-oh基团。
112、术语“巯基”指-sh基团。
113、术语“羧基”指-c(o)oh。
114、本公开官能团当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，如卤素、氧代、硝基、氰基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或c1～c6环烷基。
115、“羧基保护基”是本领域已知的适当的用于羧基保护的基团，参见文献(“protective groups in organic synthesis”，5th ed.t.w.greene&p.g.m.wuts)中的羧基保护基团，作为示例，优选地，所述的羧基保护基可以是取代或非取代的c1～c10的直链或支链烷基、取代或非取代的c1～c10的直链或支链烯基或炔基、取代或非取代的c1～c8的环状烷基、取代或非取代的c1～c10的芳基或杂芳基、或(c1～c8烷基或芳基)3硅烷基；优选c1～c6的直链或支链烷基，更优选c1～c4的直链或支链烷基。例如，甲基、乙基、烯丙基、异戊烯基、三甲基硅基乙基等。
116、“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“protective groups in organic synthesis”，5th.ed.t.w.greene&p.g.m.wuts)中的氨基保护基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(c1～c10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(c1～c6烷基或c1～c10芳基)磺酰基；也可以是(c1～c6烷氧基或c1～c10芳基氧基)羰基，例如：boc或cbz；还可以是取代或非取代的烷基，例如：三苯甲基(tr)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、对甲氧基苄基(pmb)或苄基(bn)。
117、“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“protective groups in organic synthesis”，5th ed.t.w.greene&p.g.m.wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(c1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是c1～c10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选c1～c6烷氧基取代的c1～c6烷基或苯基取代的c1～c6烷基，最优选c1～c4烷氧基取代的c1～c4烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(mom)，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(thp)等；可以是(c1～c10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(c1～c6烷基或c1～c10芳基)磺酰基；也可以是(c1～c6烷氧基或c1～c10芳基氧基)羰基。
1.一种如式d所示化合物的制备方法，其包括：将如式b所示化合物或其盐与如式c所示化合物进行缩合反应，得如式d所示化合物，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述缩合反应在缩合剂存在时进行，所述缩合剂为鎓盐型缩合剂或碳二亚胺型缩合剂；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述缩合反应还含有碱，所述碱为有机碱，优选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、4-n,n-二甲基吡啶和n-甲基吗啉中的一种或多种；
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醇类溶剂；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其还包括式a所示化合物或其盐与丙二胺反应形成式b所示化合物或其盐的步骤，
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，式a所示化合物或其盐与丙二胺在碱存在下反应，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂和碳酸铯中的一种或多种；所述式a所示化合物与碱的摩尔比优选为1:1～1:10，更优选为1:1～1:5；
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其中，所述式a所示化合物或其盐与丙二胺反应在碘化物存在时进行，所述碘化物为金属碘化物，优选自碘化钠和碘化钾。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其中，所述如式d所示化合物为如式d-1所示化合物，所述制备方法包括：将如式b所示化合物或其盐与如式c-1所示化合物进行缩合反应，得如式d-1所示化合物，
9.一种如式h所示化合物的制备方法，其包括：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其包括：
11.如权利要求10所述的制备方法，其中，所述如式d所示化合物为如式d-1所示化合物，如式e所示化合物为如式e-1所示化合物，如f所示化合物为如式f-1所示化合物，如g所示化合物为如式g-1所示化合物，如h所示化合物为如式h-1所示化合物，所述制备方法包括：
