拉考沙胺晶型的制备方法与流程

1.本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种拉考沙胺晶型的制备方法。


背景技术：

2.拉考沙胺(lacosamide)也称为拉科酰胺，是一种抗惊厥药，已在多个国家批准上市，用于治疗癫痫部分性发作。与其他的抗癫痫药物相比，拉考沙胺具有调节钠离子通道的活性，钠离子通道在调节神经系统活性、促进神经细胞之间传导具有非常重要的功能，通过降低钠离子通道的过度活跃可控制神经细胞的活性治疗癫痫。
3.拉考沙胺有三种晶型：晶型i、晶型ii和晶型ⅲ。其中，晶型i为热力学稳定晶型，但是溶解度和生物利用度较低；晶型ii为亚稳定晶型，具有较高的溶解度和生物利用度，但对湿热不稳定；晶型ⅲ不仅不稳定，而且溶解度和生物利用度较低，因此，与晶型ⅲ相比，晶型i和晶型ii的应用更为普遍。
4.晶型i与原研的晶型一致，但是目前并无相关文献报道晶型i的制备方法。晶型ii大多是通过将拉考沙胺粗品溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，然后滴加低于5℃的反溶剂乙酸乙酯，经保温析晶后降温至5℃以下并在该温度下抽滤，制得晶型ii。该方法的析晶过程采用的乙醇如果不能完全去除，会严重影响拉考沙胺用药的安全性，而且析晶后的整个操作需要在低温下进行，比较繁琐。
5.因此，开发一种新的简单安全地制备拉考沙胺原料晶型ⅱ及晶型i的方法对于拉考沙胺原料药及其制剂的质量以及用药安全性具有重要意义。


技术实现要素：

6.鉴于此，本发明提供一种拉考沙胺晶型的制备方法，该方法不仅所用的溶剂毒性较低，不会影响拉考沙胺用药的安全性，而且可以得到单一的晶型ⅰ或单一的晶型ⅱ；此外，该方法操作简单，重现性好，易于工业化。
7.为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：
8.一种拉考沙胺晶型的制备方法，包括如下步骤：将拉考沙胺粗品在乙酸乙酯中加热回流溶解后，降温至10-40℃析晶，即得拉考沙胺晶型ⅰ或拉考沙胺晶型ⅱ；
9.所述降温的速度为3-15℃/h；
10.所述析晶的时间为4-20h。
11.发明人经研究发现，通过采用单一的溶剂乙酸乙酯，结合限定特定的析晶温度、降温速率及析晶时间，各参数步骤之间相互配合，可以得到单一的晶型ⅰ或单一的晶型ⅱ，能够满足不同条件下不同拉考沙胺晶型的用药需求，而且整个制备过程只采用毒性较低乙酸乙酯，不会影响拉考沙胺用药的安全性。此外，该方法操作简单，重现性好，易于工业化。
12.可选地，当所述降温的速度为3-5℃/h，所述析晶的温度为20-40℃，且所述析晶的时间为15-20h时，得拉考沙胺晶型ⅰ。
13.优选地，所述析晶的温度为25-35℃。
14.优选地，所述析晶的时间为16h。
15.可选地，当所述降温的速度为10-15℃/h，且所述析晶的温度为10-20℃，所述析晶的时间为4-10h时，得拉考沙胺晶型ⅱ。
16.发明人经深入研究发现，通过进一步控制不同的降温速率、不同的析晶温度，结合析晶时间，可以稳定地得到单一的晶型ⅰ或者单一的晶型ⅱ，而且重现性好，易于工业化生产。此外，通过进一步控制析晶时间，可以提高晶型的单一性，防止析晶时间太短或过长，导致析晶不彻底或者得不到目标晶型。
17.当所述降温的速度为5-10℃/h，但是不包括5℃/h和10℃/h时，可结合调整析晶的温度和时间，通过各参数之间相互配合，得到单一的拉考沙胺晶型ⅱ或单一的拉考沙胺晶型ⅰ。
18.可选地，所述拉考沙胺粗品与所述乙酸乙酯的质量体积比为1g:(8-16)ml。
19.优选地，所述拉考沙胺粗品与所述乙酸乙酯的质量体积比为1g:12ml。
20.可选地，当所述拉考沙胺粗品中拉考沙胺的纯度不低于90％时，所得拉考沙胺的晶型单一，且有关物质等均满足拉考沙胺原料药的相关要求；当所述拉考沙胺粗品中拉考沙胺的纯度低于90％时，所得拉考沙胺的晶型单一，但是有关物质等不能满足拉考沙胺原料药的相关要求。
21.可选地，所述的拉考沙胺晶型的制备方法还包括所述析晶后的过滤、洗涤、干燥步骤；
22.所述拉考沙胺粗品与所述洗涤的溶剂的质量体积比为1g:(1-3)ml，所述洗涤的溶剂为乙酸乙酯。
23.可选地，所述干燥为真空干燥；
24.所述干燥的温度为40-60℃。
25.可选地，所述干燥的时间为6-12h。
26.可选地，所述的拉考沙胺晶型的制备方法在所述降温之前，还包括加热回流溶解后加入活性炭，搅拌，热过滤的步骤。
具体实施方式
27.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
28.为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
29.各实施例制得的不同晶型的拉考沙胺以及拉考沙胺粗品的hplc纯度及ee值的检测方法如下。
30.hplc纯度的检测方法
31.供试品溶液取各实施例制得的不同晶型的拉考沙胺适量，精密称定，加溶剂(甲醇：水＝10：90，体积比)超声溶解并稀释制成每1ml中约含5mg拉考沙胺的溶液。
32.色谱条件用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(agilent zorbax eclipse xdb-c8 4.6mm
×
150mm，3.5μm)；以0.1％三氟乙酸水溶液(体积百分含量)为流动相a，以三氟乙酸-乙腈-甲醇(体积比为0.3：500：500)为流动相b，按下表中的梯度进行洗脱；检测波长为
258nm；流速为每分钟1.2ml；柱温为30℃；进样体积20μl。
33.时间min流动相a％流动相b％089112891114.2693119.5237720010025010025.18911358911
34.ee值的检测方法
35.供试品溶液取各实施例制得的不同晶型的拉考沙胺适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg拉考沙胺的溶液。
36.色谱条件用直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)键合硅胶为填充剂(大赛璐ia 4.6mm
×
250mm，5μm)；以水-异丙醇-庚烷(体积比为3:100:900)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为215nm；柱温为30℃；进样体积20μl。
37.现有技术中任一种拉考沙胺的制备方法制得的拉考沙胺粗品均适用于本发明。为方便对比，以下各实施例中均采用如下方法制得的拉考沙胺粗品：
[0038][0039]
具体制备方法如下：
[0040]
将d-丝氨酸(50g，0.48mol)，丙酮(200ml)，纯化水(200ml)和三乙胺(144.4g，1.44mol)分别加入反应瓶中，然后滴加boc酸酐(114.2g，0.53mol)，boc酸酐加入完毕后，常温反应2-3h至反应完毕后将反应液浓缩，然后向浓缩物中加入纯化水100ml，并用2n盐酸调节溶液ph＝2-4，ph调节完毕后用乙酸乙酯萃取溶液，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得int1(90.8g，93.0％)。
[0041]
将int1(90g，0.44mol)，四氢呋喃(450ml)和20％氢氧化钠溶液(87.7g)分别加入反应瓶中，开始搅拌，然后滴加硫酸二甲酯(221.3g，1.76mol)和50wt％氢氧化钠溶液
(157.9g)，控制滴加温度0-10℃，滴加完毕后，恢复常温反应1.5-2.5h至反应完毕，将反应液中多余四氢呋喃浓缩，浓缩结束后向浓缩液中加入二氯甲烷200ml，搅拌，静置，分液，保留水相，舍弃有机相，向水相中加入2n盐酸调节溶液ph＝2-4，调节完毕后，用二氯甲烷萃取溶液，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得int2(76.8g，81.0％)。
[0042]
将int2(75g，0.34mol)和四氢呋喃(600ml)加入到反应瓶中，降温至-20～0℃，然后向反应液中分别滴加n-甲基吗啉(43.3g，0.43mol)，氯甲酸异丁酯(58.5g，0.43mol)和苄胺(45.8g，0.43mol)，控制滴加温度-20～0℃，滴加完毕后，恢复室温反应2-3h至反应完毕，过滤，浓缩滤液，向浓缩剩余物中加入二氯甲烷(600ml)，分别用纯化水，3wt％盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和nacl洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥、浓缩有机相，向浓缩物中加入二氯甲烷(20ml)和正己烷(400ml)，搅拌降温至0-5℃，保温3h，过滤，收集滤饼干燥得int3(51.7％，49.0％)。
[0043]
将int3(50g，0.16mol)和二氯甲烷(500ml)加入反应瓶中，向反应瓶中加入36wt％浓盐酸(82.2g，0.8mol)，室温反应12h至反应完毕，向反应液中加入水100ml，搅拌静置，分液，保留水相，用30wt％氢氧化钠溶液调节ph＝11-13，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，然后将有机相加入反应瓶中，开启搅拌，并加入乙酸酐(16.6g，0.16mol)，常温反应1-2h至反应完毕，反应液分别用纯化水、饱和碳酸氢钠以及饱和nacl洗涤，然后将有机相浓缩至有大量固体后加入正己烷(500ml)，在常温搅拌2h后过滤，滤饼干燥得拉考沙胺粗品(28.8g，71.0％)。
[0044]
该拉考沙胺粗品的hplc纯度为95％，ee值为99.0％。
[0045]
各实施例制得的拉考沙胺经粉末x射线衍射检测后，分别与下面的晶型ⅰ和晶型ⅱ的xrd图谱比较，验证其晶型。
[0046]
晶型ⅰ的粉末x射线衍射特征为xrd图谱上在8.30、13.00、16.65、21.05、21.27、和24.95
±
0.25(02
θ
)拥有一个或多个峰值，其他峰通常发生在10.42、15.62、17.7、19.58、24.27和25.39
±
0.25(02
θ
)。
[0047]
晶型ⅱ的粉末x射线衍射特征为xrd图谱上在5.20、6.74、10.42、10.81、11.06、12.64、15.66、h和16.25
±
0.25(02
θ
)拥有一个或多个峰值，其他峰通常发生在19.98、20.80、21.67、22.65、23.27、23.99、25.90和27.86
±
0.25(02
θ
)。
[0048]
实施例1
[0049]
本实施例提供一种拉考沙胺晶型ⅰ的制备方法，具体步骤如下：
[0050]
向20l反应釜中加入500g拉考沙胺粗品，然后加入6.0l乙酸乙酯，加热回流，待拉考沙胺粗品溶解后以3-4℃/h的降温速率降温至25-30℃，然后保温析晶16h，过滤，用1.0l乙酸乙酯冲洗，50℃真空干燥10h得拉考沙胺，收率85.2％。
[0051]
该拉考沙胺的hplc纯度为99.98％，ee值大于99.9％，经粉末x射线衍射检测为晶型ⅰ。
[0052]
晶型ⅰxrd出峰：8.36、10.45、13.07、15.71、16.69、17.74、19.65、21.09、21.46、24.33、25.04、25.45。
[0053]
实施例2
[0054]
本实施例提供一种拉考沙胺晶型ⅰ的制备方法，具体步骤如下：
[0055]
向20l反应釜中加入500g拉考沙胺粗品，然后加入5.0l乙酸乙酯，加热回流，待拉
考沙胺粗品溶解后以4-5℃/h的降温速率降温至20-25℃，然后保温析晶15h，过滤，用0.5l乙酸乙酯冲洗，60℃真空干燥12h得拉考沙胺，收率70.3％。
[0056]
该拉考沙胺的hplc纯度为99.97％，ee值大于99.9％，经粉末x射线衍射检测为晶型ⅰ。
[0057]
实施例3
[0058]
本实施例提供一种拉考沙胺晶型ⅰ的制备方法，具体步骤如下：
[0059]
向20l反应釜中加入500g拉考沙胺粗品，然后加入8.0l乙酸乙酯，加热回流，待拉考沙胺粗品溶解后以3-4℃/h的降温速率降温至35-40℃，然后保温析晶20h，过滤，用1.5l乙酸乙酯冲洗，40℃真空干燥6h得拉考沙胺，收率75.6％。
[0060]
该拉考沙胺的hplc纯度为99.93％，ee值大于99.9％，经粉末x射线衍射检测为晶型ⅰ。
[0061]
实施例4
[0062]
本实施例提供一种拉考沙胺晶型ⅰ的制备方法，具体步骤如下：
[0063]
向20l反应釜中加入500g拉考沙胺粗品，然后加入6.0l乙酸乙酯，加热回流，回流溶清后加入活性炭10g，搅拌10min，热过滤，滤液，待拉考沙胺粗品溶解后以4-5℃/h的降温速率降温至30-35℃，然后保温析晶18h，过滤，用1.0l乙酸乙酯冲洗，50℃真空干燥10h得拉考沙胺，收率82.3％。
[0064]
该拉考沙胺的hplc纯度为99.98％，ee值大于99.9％，经粉末x射线衍射检测为晶型ⅰ。
[0065]
实施例5
[0066]
本实施例提供一种拉考沙胺晶型ⅱ的制备方法。
[0067]
本实施例的具体步骤与实施例1相似，区别仅在于降温速率以及析晶温度(降温后的温度)及保温析晶的时间不同，本实施例中的降温速率为10-12℃/h，析晶的温度为10-15℃，保温析晶的时间为4h。
[0068]
该拉考沙胺的收率为72.9％，hplc纯度为99.97％，ee值大于99.9％，经粉末x射线衍射检测为晶型ⅱ。
[0069]
晶型ⅱxrd出峰：5.27、6.76、10.45、10.86、11.10、12.67、15.67、16.27、20.76、21.69、22.65、23.34、23.99、25.95、27.85.。
[0070]
实施例6
[0071]
本实施例提供一种拉考沙胺晶型ⅱ的制备方法。
[0072]
本实施例的具体步骤与实施例2相似，区别仅在于降温速率以及析晶温度(降温后的温度)及保温析晶的时间不同，本实施例中的降温速率为14-15℃/h，析晶的温度为12-17℃，保温析晶的时间为6h。
[0073]
该拉考沙胺的收率为78.5％，hplc纯度为99.92％，ee值大于99.9％，经粉末x射线衍射检测为晶型ⅱ。
[0074]
实施例7
[0075]
本实施例提供一种拉考沙胺晶型ⅱ的制备方法。
[0076]
本实施例的具体步骤与实施例3相似，区别仅在于降温速率以及析晶温度(降温后的温度)及保温析晶的时间不同，本实施例中的降温速率为12-14℃/h，析晶的温度为10-15
℃，保温析晶的时间为8h。
[0077]
该拉考沙胺的收率为76.8％，hplc纯度为99.91％，ee值大于99.9％，经粉末x射线衍射检测为晶型ⅱ。
[0078]
实施例8
[0079]
本实施例提供一种拉考沙胺晶型ⅱ的制备方法。
[0080]
本实施例的具体步骤与实施例4相似，区别仅在于降温速率以及析晶温度(降温后的温度)及保温析晶的时间不同，本实施例中的降温速率为11-12℃/h，析晶的温度为15-20℃，保温析晶的时间为10h。
[0081]
该拉考沙胺的收率为80.3％，hplc纯度为99.95％，ee值大于99.9％，经粉末x射线衍射检测为晶型ⅱ。
[0082]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。