本发明涉及一种阿片类衍生物通用的中间体、其制备方法和其应用。
背景技术：
1、纳曲酮(natrexone)、纳洛酮(naloxone)、纳布啡(nalbuphine)、羟吗啡酮(oxymorphone)及羟考酮(oxycodone)均是重要的阿片类药物，广泛应用于术后镇痛及临床，其中纳曲酮和纳洛酮属于阿片受体拮抗剂，纳布啡、羟吗啡酮和羟考酮属于阿片受体激动剂。
2、纳曲酮(naltrexone)是阿片受体纯拮抗剂，其对μ-，δ-，κ-阿片受体均有阻断作用，能明显的减弱或完全阻断阿片受体且作用时间长，是于1984年被fda批准的一类口服药，可用于阻断对阿片药物和酒精的依赖性。
3、纳洛酮(naloxone)为吗啡受体拮抗剂，具有阻断外源性阿片受体激动剂和内源性吗啡样物质的作用，阻止或逆转阿片类药物引起的呼吸抑制等中枢抑制及抗休克作用。静脉注射后作用迅速，且持续1～4h，能解除类阿片药物过量中毒和术后持续的呼吸抑制，还可对吸毒者进行鉴别诊断。
4、纳布啡(nalbuphine)是一种阿片类受体的镇静剂型精神药物，其镇静效果类似吗啡，有一定的呼吸抑制作用。同时其抑制有封顶效应，无心血管副反应，临床上一般用于手术后镇痛。
5、羟考酮(oxycodone)是半合成的纯阿片受体激动药，其药理作用及作用机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，镇痛效力中等，适用于缓解中至重度疼痛，同时还具有抗焦虑、镇静作用。
6、羟吗啡酮(oxymorphone)为阿片受体激动剂，作用与吗啡相同，临床上常用作镇痛药，其镇痛作用10倍于吗啡，但成瘾性较吗啡更高。适用于中度至重度疼痛的止痛，产科止痛及辅助麻醉。
7、由于他们结构上较为相近，主要是17位氮原子上的取代基不同，因此开发一种通用的共同中间体发散性合成一系列阿片类药物具有重要意义。目前阿片类药物的合成工艺路线均是基于罂粟中的提取物如吗啡，可待因，罂粟碱，蒂巴因的半合成路线，具有以下不确定因素1)罂粟的种植易受气候影响；2)原料的提取成本较高；3)罂粟的种植造成土壤质量的变差等。因此开发化学合成工艺是对阿片类药物的合成以及生产的重要补充，尤其开发通用的共同中间体合成阿片类化合物具有更为重要的意义。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是现有技术中合成阿片类衍生物方法单一，为此，本发明提供了一种阿片类衍生物通用的中间体、其制备方法和其应用。本发明提供的中间体可用于合成多种阿片类衍生物，并具有以下优点中的一种或多种：原料廉价易得、合成步骤简单和产物收率高。
2、本发明通过下述方案解决上述技术问题。
3、本发明提供了一种如式a8所示化合物的制备方法，其包括以下步骤s11、s12和s13：
4、s11：在溶剂中，在催化剂存在下，如式7所示化合物与氢气进行如下式所示的氢化反应，得到如式8-1所示化合物，
5、
6、s12：在溶剂中，在脱保护试剂存在下，如式8-1所示化合物进行如下式所示的脱保护反应，得到如式8-2所示化合物，
7、
8、s13：在溶剂中，在碱存在下，如式8-2所示化合物与如式sm1所示化合物进行如下式所示的取代反应，得到如式a8所示化合物，
9、
10、其中，x为卤素，r1为c1-4烷基或被一个或多个r1-1取代的c1-4烷基；r1-1为3-6元环烷基或c2-4烯基。
11、步骤s11中，所述氢化反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类及试剂用量，本发明优选如下。
12、步骤s11中，所述溶剂可为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇；再例如甲醇。
13、步骤s11中，所述如式7所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.1-0.3)mol:1l，例如0.13mol:1l。
14、步骤s11中，所述催化剂可为雷尼镍和/或钯催化剂，例如钯催化剂，再例如10％钯/碳，所述“％”为钯的质量占钯和碳的总质量的质量百分比。
15、步骤s11中，所述催化剂与所述如式7所示化合物的质量比可为(0.01-1):1，例如(0.05-0.5):1，再例如0.1:1。
16、步骤s11中，所述氢化反应的压力可为1-10atm，例如1-3atm，再例如2atm。
17、步骤s11中，所述氢化反应的温度可为10-45℃，例如20-30℃，再例如30℃。
18、步骤s11中，所述氢化反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式7所示化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述氢化反应的时间可为1-10h，例如3-6h，再例如4h。
19、步骤s11中，所述氢化反应结束后可还包括以下后处理步骤，所述后处理步骤为此类反应常规的后处理操作，例如过滤和浓缩。
20、步骤s11中，所述氢化反应结束后可不经纯化直接进行下一步反应。
21、步骤s12中，所述脱保护反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类及试剂用量，本发明优选如下。
22、步骤s12中，所述溶剂可为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇；再例如甲醇。
23、步骤s12中，所述如式8-1所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.01-1)mol:1l，例如0.05mol:1l。
24、步骤s12中，所述脱保护试剂可为酸，例如无机酸，再例如盐酸。
25、所述酸可为酸的溶液，例如浓度为4mol/l的盐酸甲醇溶液。
26、步骤s12中，所述酸与所述如式8-1所示化合物的摩尔比可为(1-100)：1，例如(30-60):1，再例如43:1。
27、步骤s12中，所述脱保护反应的温度可为0-20℃，例如10℃。
28、步骤s12中，所述脱保护反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式8-1所示化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述脱保护反应的时间可为0.5-3h，例如1.5h。
29、步骤s12中，所述脱保护反应结束后可还包括以下后处理步骤，所述后处理步骤为此类反应常规的后处理操作，例如浓缩。
30、步骤s12中，所述脱保护反应结束后可不经纯化直接进行下一步反应。
31、在某一方案中，x中，所述卤素可为f、cl、br或i，例如br。
32、在某一方案中，所述r1中，所述c1-4烷基和所述被一个或多个r1-1取代的c1-4烷基中的c1-4烷基独立地可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或异丁基，例如甲基。
33、在某一方案中，所述r1中，所述被一个或多个r1-1取代的c1-4烷基为被一个r1-1取代的c1-4烷基。
34、在某一方案中，所述r1-1中，所述3-6元环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基或环丁基。
35、在某一方案中，所述r1-1中，所述c2-4烯基可为乙烯基、丙烯基或丁烯基，例如乙烯基。
36、在某一方案中，r1可为甲基、例如
37、在某一方案中，x为br。
38、在某一方案中，步骤s13中，所述如式sm1所示化合物为所述如式a8所示化合物为
39、步骤s13中，所述取代反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类及试剂用量，本发明优选如下。
40、步骤s13中，所述溶剂可为有机溶剂和水的混合溶剂。
41、所述有机溶剂可为吡咯烷酮类有机溶剂，例如n-甲基吡咯烷酮。
42、所述有机溶剂与水的体积比可为(1-10):1，例如(4-6):1，再例如5:1。
43、步骤s13中，所述如式8-2所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.01-0.3)mol:1l，例如0.19mol:1l。
44、步骤s13中，所述碱可为有机碱，例如有机胺，再例如三乙胺。
45、步骤s13中，所述碱与所述如式8-2所示化合物的摩尔比可为(1-10):1，例如(4-6):1，再例如5:1。
46、步骤s13中，所述如式sm1所示化合物与所述如式8-2所示化合物的摩尔比可为(1-3):1，例如(1-1.5):1，再例如1.3:1。
47、步骤s13中，所述取代反应可在惰性气体保护下进行，所述惰性气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，又例如氮气。
48、步骤s13中，所述取代反应的温度可为60-90℃，例如70℃。
49、步骤s13中，所述取代反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式8-2所示化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述取代反应的时间可为1-6h，例如4h。
50、步骤s13中，所述取代反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤为此类反应常规的后处理操作，例如包括萃取、干燥、浓缩和纯化中的一种或多种。所述萃取的溶剂可为二氯甲烷。所述干燥的干燥剂可为无水硫酸钠。所述浓缩可为减压蒸馏。所述纯化可为柱层析。所述柱层析的洗脱剂可为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，例如二氯甲烷和甲醇的体积比为50:1。
51、所述如式a8所示化合物的制备方法还包括如式7所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s10：在溶剂中，在氧化剂存在下，如式6所示化合物进行如下式所示的氧化反应，得到如式7所示化合物，
52、
53、步骤s10中，所述氧化反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类及试剂用量，本发明优选如下。
54、步骤s10中，所述溶剂可为有机酸类溶剂、氯代烷烃类溶剂和水中的一种或多种，例如有机酸类溶剂、氯代烷烃类溶剂和水的混合溶剂。
55、所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷。
56、所述有机酸类溶剂可为甲酸和/或乙酸，例如乙酸。
57、所述混合溶剂的比例可不做具体限定，以溶解性较佳且不影响反应即可，本发明中所述混合溶剂的比例优选如下。
58、所述混合溶剂中，所述氯代烷烃类溶剂和水的体积比可为(1-10):1，例如7:1。
59、所述混合溶剂中，所述有机酸类溶剂和水的体积比可为(1-10):1，例如2:1。
60、步骤s10中，所述如式6所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.01-1)mol:1l；例如(0.01-0.3)mol:1ml，再例如0.13mol:1l。
61、所述氧化剂可选自过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和单过氧邻苯二甲酸镁六水合物中的一种或多种，例如单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(mmpp)。
62、步骤s10中，所述氧化剂与所述如式6所示化合物的摩尔比可为(1-5):1，例如(1.1-2):1，再例如1.5:1。
63、步骤s10中，所述氧化反应的温度可为-20℃-25℃，例如0℃-20℃，再例如15℃。
64、步骤s10中，所述氧化反应还可包括以下步骤，将所述如式6所示化合物和所述溶剂进行混合，加入所述氧化剂。
65、所述氧化剂可在-5-5℃条件下加入，例如0℃条件下加入。
66、步骤s10中，所述氧化反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式6所示化合物消失或者不再反应时作为反应的终点。所述氧化反应的时间可为1-5h，例如3h。
67、步骤s10中，所述氧化反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤可为此类反应常规的后处理操作，例如包括淬灭、萃取、干燥、浓缩和纯化中的一种或多种。所述淬灭的溶剂可为硫代硫酸钠水溶液。所述萃取的溶剂可为二氯甲烷。所述干燥的干燥剂可为无水硫酸钠。所述浓缩可为减压蒸馏。所述纯化可为柱层析，所述柱层析的洗脱剂可为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，例如二氯甲烷和乙酸乙酯体积比为4:1。
68、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式7所示化合物的制备方法还包括如式6所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s9：在溶剂中，在环化试剂存在下，如式6-2所示化合物进行如下式所示的环化反应，得到如式6所示化合物，
69、
70、步骤s9中，所述环化反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类及试剂用量，本发明优选如下。
71、步骤s9中，所述环化反应可在惰性气体保护下进行。所述惰性气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，再例如氮气。
72、步骤s9中，所述溶剂可为氯代烷烃类溶剂。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷。
73、步骤s9中，所述如式6-2所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.1-2)mol:1l，例如0.9mol:1l。
74、步骤s9中，所述环化试剂可为n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dmfdma)、对甲基苯甲酸、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种，例如n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
75、步骤s9中，所述环化试剂与所述如式6-2所示化合物的摩尔比可为(1-5):1，例如(1-3):1，再例如1.5:1。
76、步骤s9中，所述环化反应的温度可为20-35℃，例如25℃。
77、步骤s9中，所述环化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述式6-2所示化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述环化反应的时间可为1-5h，例如3h。
78、步骤s9中，所述环化反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤可为此类反应常规的后处理操作，例如包括萃取、干燥、浓缩和纯化中的一种或多种。所述萃取的溶剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，例如石油醚和乙酸乙酯的体积比为6:1。所述干燥的干燥剂可为无水硫酸钠。所述浓缩可为减压蒸馏。所述纯化可为结晶。所述结晶的溶剂可为甲醇和水的混合溶剂，例如甲醇和水的体积比为4:1。所述结晶的温度可为-20-0℃，例如-10℃。
79、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式6所示化合物的制备方法还包括如式6-2所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s8：在溶剂中，在还原剂存在下，如式6-1所示化合物进行如下式所示的还原反应，得到如式6-2所示化合物，
80、
81、步骤s8中，所述还原反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类及试剂用量，本发明优选如下。
82、步骤s8中，所述还原反应可在惰性气体保护下进行。所述惰性气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，再例如氮气。
83、步骤s8中，所述溶剂可为醚类溶剂，例如四氢呋喃。
84、步骤s8中，所述如式6-1所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.1-2)mol:1l，例如0.22mol:1l。
85、步骤s8中，所述还原剂可选自碱金属硼氢化物、氢化锂铝和二异丁基氢化铝中的一种或几种，例如为二异丁基氢化铝，再例如为二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液。
86、步骤s8中，所述还原剂与所述如式6-1所示化合物的摩尔比可为(1-5):1，例如(1-3):1，再例如2:1。
87、步骤s8中，所述还原反应的温度可为-5-35℃，例如10-30℃，再例如15℃。
88、步骤s8中，所述还原反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述式6-1所示化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述还原反应的时间可为0.1-2h，例如0.5h。
89、步骤s8中还可包括以下步骤：将所述式6-1所示化合物与所述溶剂进行混合后加入所述还原剂，进行所述还原反应。
90、所述还原剂可在-25-5℃条件下加入，例如-20℃或5℃条件下加入。
91、步骤s8中，所述还原反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤可为此类反应常规的后处理操作，例如包括淬灭、萃取、干燥和浓缩中的一种或多种。所述猝灭的溶剂可为氢氧化钠水溶液，例如摩尔浓度为4n的氢氧化钠水溶液。所述萃取的溶剂可为二氯甲烷。所述干燥的干燥剂可为无水硫酸钠。所述浓缩可为减压蒸馏。
92、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式6-2所示化合物的制备方法还包括如式6-1所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s7：在溶剂中，在氢源和钯催化剂存在下，如式5所示化合物进行如下式所示的脱苄基保护的反应，得到如式6-1所示化合物，
93、
94、步骤s7中，所述脱苄基保护的反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类及试剂用量，本发明优选如下。
95、步骤s7中，所述脱苄基保护的反应可在惰性气体保护下进行。所述惰性气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，再例如氮气。
96、步骤s7中，所述溶剂可为醚类溶剂或酰胺类溶剂，例如酰胺类溶剂，再例如n,n-二甲基乙酰胺。
97、步骤s7中，所述如式5所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.1-1)mol:1l，例如0.4mol:1l。
98、步骤s7中，所述氢源可为氢气和/或氢化钠，例如氢化钠。
99、步骤s7中，所述氢源与所述如式5所示化合物的摩尔比可为(1-2):1，例如1.5:1。
100、步骤s7中，所述钯催化剂可选自干钯碳、氢氧化钯、氯化钯和醋酸钯中的一种或多种，例如氯化钯。
101、步骤s7中，所述钯催化剂与所述如式5所示化合物的摩尔比可为(0.01-0.5):1，例如0.05:1。
102、步骤s7中，所述脱苄基保护的反应的温度可为10-30℃，例如25℃。
103、步骤s7中，所述脱苄基保护的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式5所示化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述脱苄基保护的反应的时间可为1-20h，例如10h。
104、步骤s7中，所述脱苄基保护的反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤可为此类反应常规的后处理操作，例如包括淬灭、萃取、干燥和浓缩中的一种或多种。所述猝灭的溶剂可为水。所述萃取的溶剂可为乙酸乙酯。所述干燥的干燥剂可为无水硫酸钠。所述浓缩可为减压蒸馏。
105、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式6-1所示化合物的制备方法还包括如式5所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s6：在溶剂中，在钯催化剂、膦配体和碱作用下，如式4所示化合物进行如下式所示的去芳构化环化反应，得到如式5所示化合物，
106、
107、步骤s6中，所述去芳构化环化反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类及试剂用量，本发明优选如下。
108、步骤s6中，所述去芳构化环化反应可在惰性气体保护下进行。所述惰性气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，再例如氮气。
109、步骤s6中，所述溶剂可为亚砜类溶剂和/或酰胺类溶剂，例如酰胺类溶剂。所述酰胺类溶剂可为n-吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和n,n-二甲基乙酰胺(dma)中的一种或多种，例如n,n-二甲基乙酰胺。
110、步骤s6中，所述如式4所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.01-1)mol:1l，例如0.29mol:1l。
111、步骤s6中，所述钯催化剂可为氯化钯、二(乙腈)氯化钯、三氟甲磺酸钯和乙酸钯中的一种或多种，例如氯化钯。
112、步骤s6中，所述钯催化剂与所述如式4所示化合物的摩尔比可为(0.01-0.5):1，例如0.04:1。
113、步骤s6中，所述膦配体可为三叔丁基膦、三环己基膦、二(1-金刚烷基)正丁基膦、二金刚烷基异丙基膦和二金刚烷基丙基膦中的一种或多种，例如二(1-金刚烷基)正丁基膦。
114、步骤s6中，所述膦配体与所述如式4所示化合物的摩尔比可为(0.01-0.5):1，例如0.06:1。
115、步骤s6中，所述碱可为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或磷酸钾。
116、步骤s6中，所述碱与所述如式4所示化合物的摩尔比可为(1-5):1，例如2:1。
117、步骤s6中，所述去芳构化环化反应的温度可为100℃-180℃，例如140℃。
118、步骤s6中，所述去芳构化反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式4所示化合物消失或者不再反应作为终点。所述去芳构化反应的时间可为3-10h，例如6h。
119、步骤s6中，所述去芳构化反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤为本领域此类反应常规的后处理操作，例如包括过滤、浓缩、干燥和纯化中的一种或多种。所述浓缩可为减压蒸馏。所述纯化可为柱层析，所述柱层析的洗脱剂可为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，例如二氯甲烷和甲醇的体积比为(150-100):1。
120、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式5所示化合物的制备方法还包括如式4所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s5：在溶剂中，如式4-3’所示化合物与碳酸酐二叔丁酯进行如下式所示的反应，得到如式4所示化合物，
121、
122、步骤s5中，所述反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类和试剂用量，本发明优选如下。
123、步骤s5中，所述溶剂可为氯代烷烃类溶剂，所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷。
124、步骤s5中，所述如式4-3’所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.01-1)mol:1l，例如0.09mol:1l。
125、步骤s5中，所述碳酸酐二叔丁酯与所述如式4-3’所示化合物的摩尔比可为(1-3):1，例如1.08:1。
126、步骤s5中，所述反应的温度可为10-30℃，例如25℃。
127、步骤s5中，所述反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lc-ms)进行监测，一般以所述如式4-3’所示化合物消失或者不再反应作为反应终点。所述反应的时间可为1-5h，例如3h。
128、步骤s5中，所述反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤为本领域此类反应常规的后处理操作，例如包括浓缩、结晶、过滤和干燥中的一种或多种。所述浓缩可为减压蒸馏。所述结晶的溶剂可为甲醇。所述干燥可为烘干。
129、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式4所示化合物的制备方法还包括如式4-3’所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s4’：在溶剂中，如式4-3所示化合物与碱进行如下式所示的反应，得到如式4-3’所示化合物，
130、
131、步骤s4’中，所述反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类和试剂用量，本发明优选如下。
132、步骤s4’中，所述溶剂可为氯代烃类溶剂。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷。
133、步骤s4’中，所述如式4-3所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.01-1)mol:1l，例如0.13mol:1l。
134、步骤s4’中，所述碱可为无机碱，例如碳酸氢钾，再例如碳酸氢钾的水溶液。
135、步骤s4’中，所述碱与所述如式4-3所示化合物的摩尔比可为(1-10):1，例如(4-6):1，再例如5:1。
136、步骤s4’中，所述反应的温度可为20-30℃，例如25℃。
137、步骤s4’中，所述反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lc-ms)进行监测，一般以所述如式4-3所示化合物消失或者不再反应作为反应终点。所述反应的时间可为0.3-12h，例如1h。
138、步骤s4’中，所述反应结束后还可包括以下后处理步骤：萃取。所述萃取的溶剂可为二氯甲烷。
139、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式4-3’所示化合物的制备方法还包括如式4-3所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s4：在溶剂中，如式4-2所示化合物与d-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(dtta)进行如下式所示的反应，得到如式4-3所示化合物，
140、
141、步骤s4中，所述反应可在敞口体系下进行，所述敞口体系可为空气体系。
142、步骤s4中，所述溶剂可为醇类溶剂，例如选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；再例如甲醇。
143、步骤s4中，所述如式4-2所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.1-1)mol:1l，例如0.62mol:1l或0.6mol:1。
144、步骤s4中，所述d-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸与所述如式4-2所示化合物的摩尔比可为(1-3):1，例如(0.9-1.5):1，再例如1.05:1或1.07:1。
145、步骤s4中，所述反应的温度可为50-100℃，例如70℃-100℃，再例如85℃。
146、步骤s4中，所述反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lc-ms)进行监测，一般以所述如式4-2所示化合物消失或者不再反应作为反应终点。所述反应的时间可为3-12h，例如8h。
147、步骤s4可还包括以下步骤：将所述如式4-2所示化合物与所述溶剂混合，再加入所述d-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸。
148、步骤s4中，所述反应结束后还可包括以下后处理步骤：过滤。
149、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式4-3所示化合物的制备方法还包括如式4-2所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s3：在溶剂中，在有机碱存在下，如式4-1所示化合物进行如下式所示的脱氨甲酸酯保护的反应，得到如式4-2所示化合物，
150、
151、所述有机碱为醇钾和/或醇钠。
152、步骤s3中，所述溶剂可为醚类溶剂和/或氯代烃类溶剂，例如醚类溶剂。
153、所述醚类溶剂可为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，例如四氢呋喃。
154、步骤s3中，所述如式4-1所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.01-3)mol:1l，例如(0.1-1)mol:1l，再例如0.31mol:1l或0.35mol:1l。
155、步骤s3中，所述醇钾可为甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，例如叔丁醇钾。所述醇钠可为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
156、步骤s3中，所述反应的反应体系中还可包括无机碱。所述无机碱可为氢氧化钾和/或氢氧化钠，例如氢氧化钾。
157、所述有机碱和无机碱的摩尔比可为(0.5-2):1，例如1:1。
158、步骤s3中，所述有机碱与所述如式4-1所示化合物的摩尔比可为(0.05-5):1，例如(1-3):1，再例如2:1或1.77:1。
159、步骤s3中，所述脱氨甲酸酯保护的反应的温度可为60-80℃，例如70℃。
160、步骤s3还可包括以下步骤：将所述如式4-1所示化合物与所述溶剂混合，再加入所述有机碱。
161、步骤s3中，所述脱氨甲酸酯保护的反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式4-1所示化合物消失或者不再反应作为终点。所述脱氨甲酸酯保护的反应的时间可为5-24h，例如8h。
162、步骤s3中，所述脱氨甲酸酯保护的反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤包括淬灭、萃取和浓缩中的一种或多种。所述淬灭的溶剂可为水。所述萃取的溶剂可为二氯甲烷。所述浓缩可为减压浓缩。
163、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式4-2所示化合物的制备方法还包括如式4-1所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s2：在溶剂中，在碱存在下，如式3’所示化合物进行如下式所示的反应，得到如式4-1所示化合物，
164、
165、步骤s2中，所述反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类和试剂用量，本发明优选如下。
166、步骤s2中，所述溶剂可为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇，再例如乙醇。
167、步骤s2中，所述如式3所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.1-1)mol:1l，例如0.62mol:1l。
168、步骤s2中，所述碱可为无机碱，例如氢氧化钾。
169、步骤s2中，所述碱与所述如式3所示化合物的摩尔比可为(1-3):1，例如2:1。
170、步骤s2中，所述反应的温度可为30℃-70℃，例如50℃。
171、步骤s2中，所述反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式3所示化合物消失或者不再反应作为终点。所述反应的时间可为1-10h，例如3h。
172、步骤s2中，所述反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤可为此类反应常规的后处理操作，例如包括淬灭、打浆和干燥中的一种或多种。所述猝灭的溶剂可为水。所述的干燥可为烘干。所述打浆的溶剂可为甲醇。
173、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式4-1所示化合物的制备方法还包括如式3’所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s2’：在溶剂中，在碱存在下，如式3所示化合物与苄基溴进行如下式所示的反应，得到如式3’所示化合物，
174、
175、步骤s2’中，所述反应的条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类和试剂用量，本发明优选如下。
176、步骤s2’中，所述反应可在惰性气体保护下进行。所述惰性气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，再例如氮气。
177、步骤s2’中，所述溶剂可为酰胺类溶剂，例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和/或n,n-二甲基乙酰胺(dma)，再例如n,n-二甲基甲酰胺。
178、步骤s2’中，所述如式3所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.1-1)mol:1l，例如0.62mol:1l。
179、步骤s2’中，所述碱可为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。
180、步骤s2’中，所述碱与所述如式3所示化合物的摩尔比可为(1-3):1，例如2:1。
181、步骤s2’中，所述苄基溴与所述如式3所示化合物的摩尔比可为(1-3):1，例如2:1。
182、步骤s2’中，所述反应的温度可为10℃-30℃，例如25℃。
183、步骤s2’中，所述反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式3所示化合物消失或者不再反应作为终点。所述反应的时间可为3-10h，例如6h。
184、步骤s2’中，所述反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤可为此类反应常规的后处理操作，例如结晶。所述结晶的溶剂可为水。
185、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式3’所示化合物的制备方法还包括如式3所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s1：在溶剂中，在酸的存在下，如式1所示化合物和如式2所示化合物进行如下式所示的缩合环化反应，得到如式3所示化合物，
186、
187、所述酸为甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物中的一种或多种。
188、步骤s1中，所述缩合环化反应可在敞口体系下进行。所述敞口体系可为空气体系。
189、步骤s1中，所述溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，所述溶剂可为氯代烷烃类和/或酰胺类，例如氯代烷烃类有机溶剂。
190、所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷。
191、步骤s1中，所述如式1所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.1-5)mol:1l，例如(0.1-2)mol:1l，再例如0.78mol:1l。
192、步骤s1中，所述酸与所述如式1所示化合物的摩尔比可为(1-5):1，例如(1-3):1，再例如2:1。
193、步骤s1中，所述酸可为对甲苯磺酸和/或对甲苯磺酸一水合物，例如对甲苯磺酸一水合物。
194、步骤s1中，所述如式2所示化合物与所述如式1所示化合物的摩尔比可为(1-1.5)：1，例如1.4:1。
195、步骤s1中，所述缩合环化反应的温度可为0-30℃，例如25℃。
196、步骤s1中，所述缩合环化反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式1所示化合物消失或者不再反应作为终点。所述反应的时间可为2-24h，例如16h。
197、步骤s1中，所述反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤可为此类反应常规的后处理操作，例如包括淬灭、干燥、浓缩和纯化中的一种或多种。所述猝灭的溶剂可为水。所述干燥的干燥剂可为无水硫酸钠。所述浓缩可为减压蒸馏。所述纯化可为重结晶，所述重结晶的溶剂可为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，例如乙酸乙酯和石油醚的体积比为2:1。
198、所述如式a8所示化合物的制备方法中，所述如式3所示化合物的制备方法还包括如式1所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s1-1：在溶剂中，如式1-2所示化合物和氯甲酸乙酯进行如下式所示的反应，得到如式1所示化合物，
199、
200、步骤s1-1中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如醚类溶剂，再例如四氢呋喃。
201、步骤s1-1中，所述如式1-2所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.1-5)mol:1l，例如(0.1-1)mol:1l，再例如0.1mol:1l。
202、步骤s1-1中，所述氯甲酸乙酯与所述如式1-2所示化合物的摩尔比可为(1-5):1，例如(1-3):1，再例如2.2:1。
203、步骤s1-1中，所述反应的温度可为10-30℃，例如25℃。
204、步骤s1-1中，所述反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式1所示化合物消失或者不再反应作为终点。所述反应的时间可为1-30h，例如16h。
205、步骤s1-1中，所述反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤可为此类反应常规的后处理操作，例如包括淬灭、萃取、干燥和浓缩中的一种或多种。所述猝灭的溶剂可为水。所述干燥的干燥剂可为无水硫酸钠。所述浓缩可为减压蒸馏。所述纯化可为重结晶，所述萃取的溶剂可为乙酸乙酯。
206、本发明提供了一种如式a9所示化合物的制备方法，其包括以下步骤s14：在溶剂中，在脱甲基试剂存在下，如式a8所示化合物进行如下式所示的脱甲基的反应，得到如式a9所示化合物，
207、
208、所述如式a9所示化合物的制备方法还包括所述如式a8所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s11、s12和s13：
209、s11：在溶剂中，在催化剂存在下，如式7所示化合物与氢气进行如下式所示的氢化反应，得到如式8-1所示化合物，
210、
211、s12：在溶剂中，在脱保护试剂存在下，如式8-1所示化合物进行如下式所示的脱保护反应，得到如式8-2所示化合物，
212、
213、s13：在溶剂中，在碱存在下，如式8-2所示化合物与如式sm1所示化合物进行如下式所示的取代反应，得到如式a8所示化合物，
214、
215、其中，x和r1的定义如本发明任一项所述。
216、在某一方案中，步骤s14中，所述如式a8所示化合物为所述如式a9所示化合物为
217、步骤s14中，所述反应的反应条件、试剂种类及试剂用量可为本领域此类反应常规的条件、试剂种类及试剂用量，本发明优选如下。
218、步骤s14中，所述溶剂可为氯代烷烃类，所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷。
219、步骤s14中，所述如式a8所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为(0.01-0.1)mol:1l，例如0.045mol:1l。
220、步骤s14中，所述脱甲基的反应可在惰性气体保护下进行。所述惰性气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，再例如氮气。
221、步骤s14中，所述脱甲基试剂可为三氯化硼和/或三溴化硼，例如三溴化硼。
222、步骤s14中，所述脱甲基试剂与所述式a8所示化合物的摩尔比可为(5-10):1，例如(6-8):1，再例如7:1。
223、步骤s14中，所述脱甲基的反应的温度可为-20-25℃，例如10℃。
224、步骤s14中，所述脱甲基的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc或lcms)进行监测，一般以所述如式8所示化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述脱甲基的反应的时间可为1-5h，例如2h。
225、步骤s14中，所述脱甲基的反应结束后还可包括以下后处理步骤，所述后处理步骤为此类反应常规的后处理操作，例如包括淬灭、调ph、萃取、干燥、浓缩和纯化中的一种或多种。所述淬灭的溶剂可为饱和氯化铵水溶液。所述调ph的溶剂可为饱和10％nahco3水溶液。所述萃取的溶剂可为二氯甲烷。所述干燥的干燥剂可为无水硫酸钠。所述浓缩可为减压蒸馏。所述纯化可为柱层析。所述柱层析的洗脱剂可为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，例如二氯甲烷和甲醇的体积比为50:1。
226、所述如式a8所示化合物的制备方法的条件和操作可如本发明任一项所述。
227、本发明提供了一种如式4-3’所示化合物的制备方法，其包括以下步骤s4’：在溶剂中，如式4-3所示化合物与碱进行如下式所示的反应，得到如式4-3’所示化合物，
228、
229、所述如式4-3’所示化合物的制备方法的条件和操作可如本发明任一项所述。
230、所述如式4-3’所示化合物的制备方法还可包括如式4-3所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s4：在溶剂中，如式4-2所示化合物与d-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(dtta)进行如下式所示的反应，得到如式4-3所示化合物，
231、
232、所述如式4-3所示化合物的制备方法的条件和操作可如本发明任一项所述。
233、本发明提供了一种如式4-2所示化合物的制备方法，其包括以下步骤s3：在溶剂中，在有机碱存在下，如式4-1所示化合物进行如下式所示的反应，得到如式4-2所示化合物，
234、
235、所述有机碱为醇钾和/或醇钠。
236、所述如式4-2所示化合物的制备方法的条件和操作可如本发明任一项所述。
237、本发明提供了一种如式3所示化合物的制备方法，其包括以下步骤s1：在溶剂中，在酸的存在下，如式1所示化合物和如式2所示化合物进行如下式所示的反应，得到如式3所示化合物，
238、
239、所述酸为甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物中的一种或多种。
240、所述如式3所示化合物的制备方法的条件和操作可如本发明任一项所述。
241、本发明提供了一种如式7、6-2、5、4、4-3、4-1、3或1所示化合物，
242、
243、本发明提供了一种如式7所示化合物在制备纳洛酮、纳布啡、羟考酮或羟吗啡酮中的应用。
244、本发明中，“室温”或“常温”是指10-30℃，例如25℃。
245、本发明中，“冰水浴”或“冰盐浴”是指-5-5℃，例如0℃。
246、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
247、本发明所用试剂和原料均市售可得。
248、本发明的积极进步效果在于：本发明提供的中间体可用于合成多种阿片类衍生物，并具有以下优点中的一种或多种，原料廉价易得、合成步骤简单和产物收率高。
1.一种如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤s11、s12和s13：
2.如权利要求1所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
3.如权利要求2所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或两种：
4.如权利要求1-3任一项所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
5.如权利要求1所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式a8所示化合物的制备方法还包括如式7所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s10：在溶剂中，在氧化剂存在下，如式6所示化合物进行如下式所示的氧化反应，得到如式7所示化合物，
6.如权利要求5所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
7.如权利要求5所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式7所示化合物的制备方法还包括如式6所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s9：在溶剂中，在环化试剂存在下，如式6-2所示化合物进行如下式所示的环化反应，得到如式6所示化合物，
8.如权利要求7所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
9.如权利要求7所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式6所示化合物的制备方法还包括如式6-2所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s8：在溶剂中，在还原剂存在下，如式6-1所示化合物进行如下式所示的还原反应，得到如式6-2所示化合物，
10.如权利要求9所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
11.如权利要求9所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式6-2所示化合物的制备方法还包括如式6-1所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s7：在溶剂中，在氢源和钯催化剂存在下，如式5所示化合物进行如下式所示的脱苄基保护的反应，得到如式6-1所示化合物，
12.如权利要求11所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
13.如权利要求11所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式6-1所示化合物的制备方法还包括如式5所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s6：在溶剂中，在钯催化剂、膦配体和碱作用下，如式4所示化合物进行如下式所示的去芳构化环化反应，得到如式5所示化合物，
14.如权利要求13所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
15.如权利要求13所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式5所示化合物的制备方法还包括如式4所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s5：在溶剂中，如式4-3’所示化合物与碳酸酐二叔丁酯进行如下式所示的反应，得到如式4所示化合物，
16.如权利要求15所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
17.如权利要求15所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式4所示化合物的制备方法还包括如式4-3’所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s4’：在溶剂中，如式4-3所示化合物与碱进行如下式所示的反应，得到如式4-3’所示化合物，
18.如权利要求17所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
19.如权利要求17所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式4-3’所示化合物的制备方法还包括如式4-3所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s4：在溶剂中，如式4-2所示化合物与d-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸进行如下式所示的反应，得到如式4-3所示化合物，
20.如权利要求19所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
21.如权利要求19所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式4-3所示化合物的制备方法还包括如式4-2所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s3：在溶剂中，在有机碱存在下，如式4-1所示化合物进行如下式所示的脱氨甲酸酯保护的反应，得到如式4-2所示化合物，
22.如权利要求21所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
23.如权利要求21所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述有机碱为醇钠，例如叔丁醇钠。
24.如权利要求21所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式4-2所示化合物的制备方法还包括如式4-1所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s2：在溶剂中，在碱存在下，如式3’所示化合物进行如下式所示的反应，得到如式4-1所示化合物，
25.如权利要求24所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
26.如权利要求24所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式4-1所示化合物的制备方法还包括如式3’所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s2’：在溶剂中，在碱存在下，如式3所示化合物与苄基溴进行如下式所示的反应，得到如式3’所示化合物，
27.如权利要求26所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
28.如权利要求26所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式3’所示化合物的制备方法还包括如式3所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s1：在溶剂中，在酸的存在下，如式1所示化合物和如式2所示化合物进行如下式所示的缩合环化反应，得到如式3所示化合物，
29.如权利要求28所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
30.如权利要求28所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式3所示化合物的制备方法还包括如式1所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤s1-1：在溶剂中，如式1-2所示化合物和氯甲酸乙酯进行如下式所示的反应，得到如式1所示化合物，
31.如权利要求30所述的如式a8所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
32.一种如式a9所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤s14：在溶剂中，在脱甲基试剂存在下，如式a8所示化合物进行如下式所示的脱甲基的反应，得到如式a9所示化合物，
33.如权利要求32所述的如式a9所示化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
34.一种如式4-3’所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤s4’：在溶剂中，如式4-3所示化合物与碱进行如下式所示的反应，得到如式4-3’所示化合物，
35.一种如式4-2所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤s3：在溶剂中，在有机碱存在下，如式4-1所示化合物进行如下式所示的反应，得到如式4-2所示化合物，
36.一种如式3所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤s1：在溶剂中，在酸的存在下，如式1所示化合物和如式2所示化合物进行如下式所示的反应，得到如式3所示化合物，
37.一种如式7、6-2、5、4、4-3、4-1、3或1所示化合物，
