本公开属于生物医药领域，具体来说，本公开涉及一种能够抑制udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因表达的双链核糖核酸、双链核糖核酸修饰物、双链核糖核酸缀合物、前药、药物组合物和用途，以及用于抑制细胞内udp葡萄糖醛酸转移酶1a1(ugt1a1)基因表达的方法。
背景技术：
1、糖尿病的特征在于血糖水平升高和胰岛素信号传导和/或产生改变。当身体对产生胰岛素的胰腺β细胞产生自身免疫反应，导致胰腺产生的胰岛素水平不足时，就会发生i型糖尿病(t1d)。当细胞不能对胰岛素作出反应，导致胰岛素抵抗时，就会发生ii型糖尿病(t2d)。t1d和t2d都会导致高血糖水平。糖尿病(如t1d、t2d或妊娠糖尿病)和相关疾病会导致多种后果，包括低非结合胆红素水平。胆红素是血红素的降解产物，最初呈非共轭的脂溶性形式。脂溶性胆红素随后在肝脏中被udp葡萄糖醛酸转移酶(ugt1a1)结合成可被排泄的水溶性形式(guanjie chen等，ugt1a1 is a major locus influencing bilirubinlevels in african americans.eur j hum genet.2012apr；20(4):463-8.)。糖尿病(如t1d病、t2d病和妊娠期糖尿病)以及相关疾病(如糖尿病前期和代谢综合征)的治疗方法有限，因此需要新的治疗方法。
2、目前市场上的ugt1a1靶点研究重点在天然黄酮类或五环萜烯类抑制剂，但是它们存在细胞渗透性和代谢稳定性较差导致体内活性差。本发明旨在提供sirna组合物，该组合物有效应于ugt1a1基因的rna转录本的rna诱导沉默复合体(risc)介导的切割，从而能够选择性及有效地抑制ugt1a1基因的表达，实现疾病治疗的目的。
技术实现思路
1、发明要解决的问题
2、鉴于现有技术中存在的问题，例如，需要开发更多ugt1a1抑制剂，用于治疗包括心血管疾病、吉尔伯特综合征(gs)、克里格勒-纳贾综合征(cn)、肝胆疾病、代谢综合征、胆结石、糖尿病(t1d、t2d或妊娠糖尿病)、糖尿病前期、骨髓抑制、白血病、肿瘤发生的ugt1a1相关疾病。本公开旨在提供一系列用于抑制ugt1a1基因表达的双链核糖核酸、双链核糖核酸修饰物、双链核糖核酸缀合物及药物组合物，能够抑制ugt1a1基因表达，在临床疾病治疗中具有重要应用前景。
3、用于解决问题的方案
4、一种双链核糖核酸，所述双链核糖核酸包括正义链和反义链，所述正义链与所述反义链至少部分反向互补形成所述双链核糖核酸的双链区；
5、其中，所述正义链包含与靶标序列中至少15个连续核苷酸的差异不超过3个核苷酸的序列a，所述反义链包含与靶标序列中至少15个连续核苷酸的反向互补序列的差异不超过3个核苷酸的序列b；
6、所述靶标序列选自如seq id no:1～9任一项所示的核苷酸序列以及seq id no:1～9任一项中包含的至少15个连续核苷酸组成的序列。
7、根据[1]所述的双链核糖核酸，其中，所述靶标序列选自如seq id no:1,3,6,7，10～21或402～420任一项所示的核苷酸序列，所述正义链包含由如seq id no:1,3,6,7，10～21或402～420任一项所示的核苷酸序列中至少15个连续核苷酸组成的序列a，所述反义链包含由如seq id no:1,3,6,7，10～21或402～420任一项所示的核苷酸序列中至少15个连续核苷酸组成的序列基本上反向互补的序列b。
8、根据[1]或[2]所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链由15-28个核苷酸，优选18-25个核苷酸，更优选18-23个核苷酸，更优选18、19、21或23个核苷酸组成。
9、根据[3]所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链的核苷酸序列为/包含与seq idno:1,3,6,7，10～21或402～420任一项所示的核苷酸序列中的15-28个连续核苷酸相比差异不超过1个核苷酸的序列a，优选18-25个连续核苷酸，更优选18-23个连续核苷酸，更优选18、19、21或23个核苷酸。
10、根据[1]-[4]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述反义链由15-28个核苷酸，优选18-25个核苷酸，更优选18-23个核苷酸，更优选18、19、21或23个核苷酸组成。
11、根据[5]所述的双链核糖核酸，其中，所述反义链的核苷酸序列为/包含与seq idno:1,3,6,7，10～21或402～420任一项所示的核苷酸序列中的15-28个连续核苷酸组成的序列的反向互补序列相比差异不超过1个核苷酸的序列b，优选18-25个连续核苷酸，更优选18-23个连续核苷酸，更优选18、19、21或23个核苷酸。
12、根据[1]-[6]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述双链区的长度为15-25个核苷酸，优选18-23个核苷酸，更优选18-21个核苷酸，更优选18、19、21或23个核苷酸。
13、根据[1]-[7]任一项所述的双链核糖核酸，其中，
14、所述正义链与所述反义链至少部分互补形成所述双链区，且所述正义链的3’末端具有1-2个延伸出所述双链区的突出的核苷酸，所述反义链的3’末端形成平末端；或者，
15、所述正义链与所述反义链至少部分互补形成所述双链区，且所述反义链的3’末端具有1-2个延伸出所述双链区的突出的核苷酸，所述正义链的3’末端形成平末端；或者，
16、所述正义链与所述反义链至少部分互补形成所述双链区，且所述正义链与所述反义链的3’末端均具有1-2个延伸出所述双链区的突出的核苷酸；或者，
17、所述正义链与所述反义链互补形成所述双链区，且所述正义链与所述反义链的3’末端均形成平末端。
18、根据[1]-[8]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链与所述反义链选自如下组合：
19、所述正义链包含本文表1、表1-1所示的任意一种sirna的正义链，所述反义链包含对应sirna的反义链；
20、优选地，所述正义链与所述反义链选自如下组合：包含seq id no:40或seq idno:423的正义链，以及包含seq id no:113、seq id no:434或seq id no:435的反义链，
21、优选地，所述正义链包含本文表1所示的sirna19、sirna242和sirna243中任意一种sirna的正义链，所述反义链包含对应sirna的反义链。
22、根据[1]-[9]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链中每个核苷酸彼此独立地为修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸，和/或，所述反义链中每个核苷酸彼此独立地为修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸。
23、根据[1]-[10]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链中任意相连的两个核苷酸由磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键连接，和/或，所述反义链中任意相连的两个核苷酸由磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键连接。
24、根据[1]-[11]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述反义链的5’末端核苷酸的核糖基团具有选自以下的基团：5’-羟基、5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。
25、根据[1]-[12]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述双链核糖核酸为用于抑制udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因表达的sirna。
26、一种双链核糖核酸，所述双链核糖核酸包含[1]-[13]任一项所述的双链核糖核苷酸，所述反义链中的5’末端核苷酸的核糖基团具有5’羟基基团。
27、一种双链核糖核酸修饰物，其为如[1]-[14]任一项所述的双链核糖核酸的修饰物，所述双链核糖核酸修饰物包含如下至少一种的化学修饰：
28、(1)正义链中至少一个核苷酸的修饰，
29、(2)正义链中至少一个位置处的磷酸二酯键的修饰，
30、(3)反义链中至少一个核苷酸的修饰，
31、(4)反义链中至少一个位置处的磷酸二酯键的修饰；
32、任选地，所述双链核糖核酸的正义链包含序列a和序列d，所述双链核糖核酸的正义链中序列a的3’末端连接由1-2个核苷酸组成的序列d，优选由1-2个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸组成的序列d；和/或，所述双链核糖核酸的反义链包含序列b和序列e，所述双链核糖核酸的反义链中序列b的3’末端连接由1-2个核苷酸组成的序列e，优选由1-2个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸组成的序列e；和/或，所述双链核糖核酸的正义链中序列a的3’末端排除1-2个核苷酸后形成序列a’；
33、可选地，所述双链核糖核酸修饰物的正义链和反义链选自如下的序列组合：
34、所述正义链的核苷酸序列为序列a所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b所示的序列；
35、或者，所述正义链的核苷酸序列为序列a所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b连接序列e所示的序列；
36、或者，所述正义链的核苷酸序列为序列a连接序列d所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b所示的序列；
37、或者，所述正义链的核苷酸序列为序列a连接序列d所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b连接序列e所示的序列；
38、或者，所述正义链的核苷酸序列为序列a’所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b所示的序列；
39、或者，所述正义链的核苷酸序列为序列a’所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b连接序列e所示的序列。
40、根据[15]所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述核苷酸的修饰为核糖基团和碱基的修饰，选自2’-氟代修饰、2’-烷氧基修饰、2’-取代的烷氧基修饰、2’-烷基修饰、2’-取代的烷基修饰、2’-脱氧修饰、核苷酸衍生物修饰或其中任意两种以上的组合。
41、根据[15]或[16]所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述核苷酸的修饰选自2’-f修饰、2’-o-ch3修饰、2’-o-ch2-ch2-o-ch3修饰、2’-o-ch2-ch＝ch2修饰、2’-ch2-ch2-ch＝ch2修饰、2’-脱氧修饰、核苷酸衍生物修饰或其中任意两种以上的组合。
42、根据[16]或[17]所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述核苷酸衍生物修饰中的核苷酸衍生物选自异核苷酸、lna、ena、cet、una或gna中的一种或多种。
43、根据[15]-[18]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，沿5’末端向3’末端方向，所述正义链的序列a中第7位、第9位、第10位和第11位的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，所述正义链的序列a中其余位置的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸。
44、根据[15]-[19]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，沿5’末端向3’末端方向，所述正义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸二酯键：
45、所述正义链5’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；
46、所述正义链5’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间；
47、所述正义链3’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；和/或
48、所述正义链3’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间；
49、或者，
50、所述正义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸二酯键：
51、所述正义链5’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；和/或
52、所述正义链5’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间，
53、任选地，所述沿5’末端向3’末端方向，所述正义链的5’末端核苷酸的核糖基团具有5’羟基。
54、根据[15]-[20]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链的序列b中任意奇数位置处的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸，所述反义链的序列b中任意偶数位置处的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸；
55、或者，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链的序列b中第2位、第6位、第14位和第16位的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，所述反义链的序列b中其余位置的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸；
56、或者，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链的序列b中第2位、第6位、第8位、第9位、第14位和第16位的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，所述反义链的序列b中其余位置的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸；
57、或者，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链的序列b中第2位、第14位和第16位的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，所述反义链的序列b中第6位的核糖核苷酸为核苷酸衍生物gna修饰的核糖核苷酸，所述反义链的序列b中其余位置的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸；
58、或者，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链的序列b中第2位、第6位、第14位和第16位的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，所述反义链的序列b中第7位的核糖核苷酸为核苷酸衍生物gna修饰的核糖核苷酸，所述反义链的序列b中其余位置的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸。
59、根据[15]-[21]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链的5’末端核苷酸的核糖基具有选自以下中的任一种：5’羟基、5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。
60、根据[15]-[22]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述反义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸二酯键：
61、所述反义链5’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；
62、所述反义链5’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间；
63、所述反义链3’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；和/或
64、所述反义链3’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间。
65、根据[15]-[23]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述双链核糖核酸修饰物的正义链具有如(a1)-(a5)任一项所示的结构：
66、(a1)5’-mn1-(s)-mn2-(s)-mn3-mn4-mn5-mn6-n7f-mn8-n9f-n10f-n11f-mn12-mn13-mn14-mn15-mn16-mn17-mn18-mn19-(s)-dt-(s)-dt-3’，
67、(a2)5’-mn1-(s)-mn2-(s)-mn3-mn4-mn5-mn6-n7f-mn8-n9f-n10f-n11f-mn12-mn13-mn14-mn15-mn16-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，
68、(a3)5’-mn1-(s)-mn2-(s)-mn3-mn4-mn5-mn6-n7f-mn8-n9f-n10f-n11f-mn12-mn13-mn14-mn15-mn16-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，
69、(a4)5’-mn1-(s)-mn2-(s)-mn3-mn4-mn5-mn6-n7f-mn8-n9f-n10f-n11f-mn12-mn13-mn14-mn15-mn16-mn17-mn18-mn19-3’，
70、(a5)5’-mn1-(s)-mn2-(s)-mn3-mn4-mn5-mn6-n7f-mn8-n9f-n10f-n11f-mn12-mn13-mn14-mn15-mn16-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-3’；
71、其中，n1-n23彼此独立地选自碱基为a、u、c或g的核糖核苷酸，
72、字母组合dt表示碱基为胸腺嘧啶的脱氧核糖核苷酸，
73、小写字母m表示该字母m右侧相邻的一个核糖核苷酸为该核苷酸的核糖基团具有2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸，
74、小写字母f表示该字母f左侧相邻的一个核糖核苷酸为该核苷酸的核糖基团具有2’-f修饰的核糖核苷酸，
75、-(s)-表示前后相邻的两个核苷酸以硫代磷酸二酯键连接，
76、任选地，所述正义链的5’末端核苷酸的核糖基团具有5’羟基。
77、根据[15]-[24]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述双链核糖核酸修饰物的反义链具有如(b1)-(b27)任一项所示的结构：
78、(b1)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-n4f-mn5-n6f-mn7-n8f-mn9-n10f-mn11-n12f-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-n18f-mn19-(s)-dt-(s)-dt-3’，
79、(b2)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-dt-(s)-dt-3’，
80、(b3)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-dt-(s)-dt-3’，
81、(b4)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-[gna]n6-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-dt-(s)-dt-3’,
82、(b5)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-[gna]n7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-dt-(s)-dt-3’，
83、(b6)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-n4f-mn5-n6f-mn7-n8f-mn9-n10f-mn11-n12f-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-n18f-mn19-(s)-n20f-(s)-mn21-3’，
84、(b7)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，
85、(b8)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，
86、(b9)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-[gna]n6-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，
87、(b10)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-[gna]n7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，
88、(b11)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-n4f-mn5-n6f-mn7-n8f-mn9-n10f-mn11-n12f-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-n18f-mn19-n20f-mn21-(s)-n22f-(s)-mn23-3’，
89、(b12)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，
90、(b13)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，
91、(b14)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-[gna]n6-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，
92、(b15)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-[gna]n7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，
93、(b16)5’-mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-dt-(s)-dt-3’，
94、(b17)5’-mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-dt-(s)-dt-3’，
95、(b18)5’-evpmn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-dt-(s)-dt-3’，
96、(b19)5’-evpmn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-dt-(s)-dt-3’，
97、(b20)5’-mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，
98、(b21)5’-mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，
99、(b22)5’-evpmn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，
100、(b23)5’-evpmn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，
101、(b24)5’-mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，
102、(b25)5’-mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，
103、(b26)5’-evpmn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，
104、(b27)5’-evpmn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’；
105、其中，n1-n23彼此独立地选自碱基为a、u、c或g的核糖核苷酸，
106、字母组合dt表示碱基为胸腺嘧啶的脱氧核糖核苷酸，
107、小写字母m表示该字母m右侧相邻的一个核糖核苷酸为该核苷酸的核糖基团具有2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸，
108、小写字母f表示该字母f左侧相邻的一个核糖核苷酸为该核苷酸的核糖基团具有2’-f修饰的核糖核苷酸，
109、p1表示该字母右侧相邻的一个核苷酸为该核苷酸的核糖基团具有5’-磷酸基团的核苷酸，
110、evp表示该字母组合右侧相邻的一个核苷酸为5’-反式乙烯基膦酸酯核苷酸，
111、-(s)-表示前后相邻的两个核苷酸以硫代磷酸二酯键连接，
112、[gna]表示其右侧相邻的一个核糖核苷酸为存在gna修饰的核糖核苷酸，
113、任选地，所述反义链的5’末端核苷酸未带有p1或evp表示该核苷酸的核糖基团具有5’羟基。
114、根据[15]-[25]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述双链核糖核酸修饰物为sirna修饰物。
115、根据[15]-[26]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述双链核糖核酸修饰物为用于抑制udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因表达的sirna修饰物。
116、根据[15]-[27]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述正义链与所述反义链选自如下组合：
117、所述正义链包含本文表2所示的任意一种sirna修饰物的正义链，所述反义链包含对应sirna修饰物的反义链。
118、根据[15]-[28]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述双链核糖核酸修饰物为包含如下的双链核糖核酸的修饰物：所述双链核糖核酸的正义链包含seq id no:40或seq id no:423，以及所述双链核糖核酸的反义链包含seq id no:113、seq id no:434或seq id no:435；
119、优选地，
120、所述双链核糖核酸修饰物的正义链包含seq id no:340或seq id no:448所示的序列，所述双链核糖核酸修饰物的反义链包含选自如下中的一种序列：seq id no:374、seqid no:450-seq id no:456、seq id no:465-seq id no:480所示的序列，
121、或者，所述正义链包含本文表2所示的sirna194、sirna252-sirna258、sirna267-sirna282中任意一种sirna修饰物的正义链，所述反义链包含对应sirna修饰物的反义链。
122、一种双链核糖核酸修饰物，所述双链核糖核酸修饰物包括[15]-[29]中任一项所述的双链核糖核酸修饰物的正义链的3’末端被修饰为平端的修饰物，任选地，通过排除[15]-[29]中任一项所述的双链核糖核酸修饰物正义链的3’端延伸出双链区的突出的核苷酸。
123、一种缀合物，其中，所述缀合物包括如[1]-[14]任一项所述的双链核糖核酸，或如[15]-[30]任一项所述的双链核糖核酸修饰物；以及，缀合连接于所述双链核糖核酸或所述双链核糖核酸修饰物的缀合基团。
124、根据[31]所述的缀合物，其中，所述缀合基团选自如下所示结构的结构：
125、
126、
127、
128、根据[31]或[32]所述的缀合物，其中，所述缀合基团连接于正义链的3’末端。
129、根据[33]所述的缀合物，其中，所述缀合基团通过磷酸二酯键与正义链的3’末端缀合连接；
130、优选地，所述缀合物的正义链与反义链至少部分互补形成所述缀合物的双链区，且所述正义链的3’末端形成平末端，所述反义链的3’末端具有1-2个延伸出所述双链区的突出的核苷酸；
131、或者，
132、所述缀合物的正义链与反义链至少部分互补形成所述缀合物的双链区，且所述正义链的3’末端形成平末端，所述反义链的3’末端形成平末端。
133、根据[31]-[34]任一项所述的缀合物，其中，所述缀合物具有如下所示结构：
134、
135、其中，双螺旋结构为双链核糖核酸或双链核糖核酸修饰物。
136、根据[31]-[35]任一项所述的缀合物，其中，所述缀合物为sirna缀合物。
137、根据[31]-[36]任一项所述的缀合物，其中，所述缀合物是用于抑制udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因表达的sirna缀合物。
138、根据[31]-[36]任一项所述的缀合物，其中，所述缀合物由表1所示的任意一种sirna与缀合基团连接形成，或者，所述缀合物由表1-1所示的任意一种sirna与缀合基团连接形成，或者，所述缀合物由表2所示的任意一种sirna修饰物与缀合基团连接形成；
139、优选地，所述缀合物中，其中，所述连接缀合基团的正义链与所述反义链选自如下组合：
140、所述连接缀合基团的正义链包含本文表3所示的任意一种sirna缀合物的正义链，所述反义链包含对应sirna缀合物的反义链；
141、更优选地，所述缀合物为包含seq id no:40或seq id no:423作为正义链以及seqid no:113、seq id no:434或seq id no:435作为反应链的双链核糖核酸或其修饰物的缀合物；
142、进一步优选地，所述缀合物包含seq id no:487中所示的连接缀合基团的正义链，以及选自seq id no：374、seq id no：450、seq id no：453-456、seq id no：465-466、469-474、477-480中任一项所示的反义链；或者，所述缀合物包含本文表3所示的sirna289-sirna294、sirna299-sirna310中任意一种sirna缀合物的正义链，所述反义链包含对应sirna缀合物的反义链。
143、一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括如下至少一项：如[1]-[14]任一项所述的双链核糖核酸，如[15]-[30]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，如[31]-[38]任一项所述的缀合物。
144、根据[39]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的载体。
145、根据[1]-[14]任一项所述的双链核糖核酸，根据[15]-[30]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，根据[31]-[38]任一项所述的缀合物，或根据[39]-[40]任一项所述的药物组合物在如下至少一项中的用途：
146、(1)抑制udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因表达，或制备用于抑制udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因表达的药物；
147、(2)用于预防或治疗与udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因异常表达相关的疾病，或制备用于预防或治疗与udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因异常表达相关的疾病的药物；
148、(3)用于治疗患有将受益于udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因表达降低的疾病的受试者，或制备用于治疗患有将受益于udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因表达降低的疾病的受试者的药物。
149、根据[41]所述的用途，其中，所述与udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因异常表达相关的疾病选自如下疾病组成的组：
150、心血管疾病、吉尔伯特综合征(gs)、克里格勒-纳贾综合征(cn)、肝胆疾病、代谢综合征、胆结石、糖尿病(t1d、t2d或妊娠糖尿病)、糖尿病前期、骨髓抑制、白血病、肿瘤发生以及其他尚未鉴定的相关病症、病理或综合征。
151、一种用于抑制细胞内udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因表达的方法，其中，所述方法包括将所述细胞与根据[1]-[14]任一项所述的双链核糖核酸，根据[15]-[30]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，根据[31]-[38]任一项所述的缀合物，或根据[39]-[40]任一项所述的药物组合物接触。
152、根据[43]所述的方法，其中，所述细胞为体内细胞或体外细胞。
153、根据[43]或[44]所述的方法，其中，所述细胞在受试者体内。
154、根据[44]所述的方法，其中，所述受试者为哺乳动物，优选为人。
155、根据[45]或[46]所述的方法，其中，所述受试者具有如下至少一种特性：
156、体内udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因异常表达，更具体地为ugt1a1基因异常高表达；
157、患有与udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因异常表达相关的疾病；
158、患有将受益于udp葡萄糖醛酸转移酶ugt1a1基因表达降低的疾病。
159、发明的效果
160、在一些实施方案中，本公开提供的双链核糖核酸，能够在细胞内结合形成rna诱导沉默复合物(risc)，切割ugt1a1基因转录的mrna，高效、特异地抑制ugt1a1基因的表达，用于治疗包括心血管疾病、吉尔伯特综合征(gs)、克里格勒-纳贾综合征(cn)、肝胆疾病、代谢综合征、胆结石、糖尿病(t1d、t2d或妊娠糖尿病)、糖尿病前期、骨髓抑制、白血病、肿瘤发生在内的ugt1a1相关疾病。
161、进一步的，本公开中双链核糖核酸为sirna，sirna靶向结合并降解ugt1a1基因的转录产物mrna，发挥rna干扰的作用，抑制ugt1a1基因的蛋白表达，是一种抑制率高且特异性好的ugt1a1抑制剂。
162、在一些实施方案中，本公开对双链核糖核酸进行修饰，得到双链核糖核酸修饰物，双链核糖核酸修饰物的稳定性高，适合体内疾病治疗中的应用。
163、进一步的，双链核糖核酸修饰物为sirna修饰物，具有高的稳定性和较好的抑制活性。
164、在一些实施方案中，本公开在双链核糖核酸、双链核糖核酸修饰物上连接缀合基团得到双链核糖核酸或双链核糖核酸修饰物的缀合物，能够用于向组织、细胞中高效靶向递送，降低双链核糖核酸或双链核糖核酸修饰物对非靶向的正常组织、细胞的影响，提高其在临床疾病治疗中的安全性。
165、进一步的，双链核糖核酸或其修饰物的缀合物为sirna缀合物，在保持sirna抑制活性、稳定性的同时，兼具器官或组织靶向性，可降低对其他组织或器官的影响以及减少sirna分子使用量，可达到减轻毒性和降低成本的目的。
166、进一步的，本公开中的缀合基团为式i所示结构的基团(galnac)，galnac可用于向肝脏细胞、组织内的靶向递送，从而用于高效抑制肝脏内ugt1a1基因的表达。另外，本公开的sirna缀合物毒性较低，具有优异的用药安全窗口。
167、在本发明中，特别是，包含seq id no:40、seq id no:423作为正义链以及seq idno:113、seq id no:434或seq id no:435作为反义链的双链核糖核酸或其修饰物，以及相应的缀合物能够在体内和体外表现出优异的抑制ugt1a1基因的蛋白表达的能力，而且其缀合物能够用于向组织、细胞中高效靶向递送，并且在血浆中的稳定性得到了改善。
1.一种双链核糖核酸，所述双链核糖核酸包括正义链和反义链，所述正义链与所述反义链至少部分反向互补形成所述双链核糖核酸的双链区；
2.根据权利要求1所述的双链核糖核酸，其中，所述靶标序列选自如seq id no:1、3、6、7、10～21或402～420任一项所示的核苷酸序列，所述正义链包含由如seq id no:1、3、6、7、10～21或402～420任一项所示的核苷酸序列中至少15个连续核苷酸组成的序列a，所述反义链包含由如seq id no:1、3、6、7、10～21或402～420任一项所示的核苷酸序列中至少15个连续核苷酸组成的序列基本上反向互补的序列b。
3.根据权利要求1或2所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链由15-28个核苷酸，优选18-25个核苷酸，更优选18-23个核苷酸，更优选18、19、21或23个核苷酸组成；或者，所述反义链由15-28个核苷酸，优选18-25个核苷酸，更优选18-23个核苷酸，更优选18、19、21或23个核苷酸组成；
4.根据权利要求1-3任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述双链区的长度为15-25个核苷酸，优选18-23个核苷酸，更优选18-21个核苷酸，更优选18、19、21或23个核苷酸；
5.根据权利要求1-4任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链与所述反义链选自如下组合：
6.一种双链核糖核酸修饰物，其为如权利要求1-5中任一项所述的双链核糖核酸的修饰物，所述双链核糖核酸修饰物包含如下至少一种的化学修饰：
7.根据权利要求6所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述双链核糖核酸修饰物的正义链具有如(a1)-(a5)任一项所示的结构：
8.一种缀合物，其中，所述缀合物包括如权利要求1-5中任一项所述的双链核糖核酸，或如权利要求6或7所述的双链核糖核酸修饰物；以及，缀合连接于所述双链核糖核酸或所述双链核糖核酸修饰物的缀合基团；优选地，所述缀合基团选自如下所示结构的结构：
9.一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括如下至少一项：如权利要求1-5中任一项所述的双链核糖核酸，如权利要求6或7所述的双链核糖核酸修饰物，如权利要求8中所述的缀合物。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的双链核糖核酸，根据权利要求6或7所述的双链核糖核酸修饰物，根据权利要求8中所述的缀合物，或根据权利要求9所述的药物组合物在如下至少一项中的用途：
