本发明属于微生物药物领域，涉及一种发酵黏液乳杆菌lferm-1及其应用，具体涉及一种发酵黏液乳杆菌lferm-1及其在预防或治疗化疗相关性腹泻中的应用。
背景技术：
1、化疗相关性腹泻(chemotherapy induced diarrhea，cid)是肿瘤患者因化疗引起的一种常见消化道毒副反应，轻度腹泻可使患者的生活质量下降，频繁性的严重腹泻可能会导致患者脱水、感染、休克、甚至死亡。因此，严重腹泻患者需要减少化疗药物的剂量甚至中断化疗，影响肿瘤的治疗。世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布数据显示，2020年全球新增癌症病例约1930万，预测显示，2040年，全球新增癌症病例将达到2840万例。多达82％的癌症患者会受到腹泻相关副作用困扰。对于不同的患者，虽然cid发生的广度和严重程度差异很大，但是其中以氟尿嘧啶类(fluorouracil)和伊立替康(irinotecan,cpt-11)引起的腹泻发生率最高，可达80％。
2、5-氟尿嘧啶(5-fu)和伊立替康均可引起肠黏膜急性损伤，导致上皮丢失。5-fu会引起隐窝细胞的有丝分裂停滞，导致未成熟分泌型隐窝细胞与成熟绒毛肠上皮细胞的比率增加，导致分泌型腹泻。伊立替康引起的肠黏膜改变与细胞凋亡和杯状细胞增生相关。这些改变可能与肠黏膜内伊立替康的活性代谢物sn-38蓄积有关。
3、目前临床上缺乏治疗化疗相关性腹泻的针对性药物，都是以如阿片类药物、生长抑素类似物、糖皮质激素、胆汁酸螯合剂、抗生素等药物对症治疗，但这些药物作用机制单一，长期使用副作用大。例如，阿片类药物(洛哌丁胺)大剂量使用时可能引起麻痹性肠梗阻的风险；生长抑素类似物(奥曲肽)可引发胆结石、高血糖、糖耐量异常等副作用；糖皮质激素可能产生系统性影响，增加感染风险，加剧病毒或细菌感染等；胆汁酸螯合剂适用于由胆汁酸吸收不良或脂质过多引起的腹泻，但会出现腹胀、胃肠胀气、便秘等胃肠道副作用。因此，亟需开发更加安全有效的新型药物预防或治疗化疗相关性腹泻。
4、益生菌在腹泻治疗中早有应用，比如妈咪爱(枯草杆菌二联活菌)、益菌康(复方嗜酸乳杆菌)、整肠生(地衣芽孢杆菌活菌)、培菲康(双歧杆菌三联活菌)、金双歧(双歧杆菌乳杆菌三联活菌)等。在一些专利，如cn115484968a、cn104146182a、cn101646452a、cn1511945a和cn86103736a等中也研究了包括发酵乳杆菌在内的多种益生菌在治疗或预防腹泻中的用途。这些益生菌主要通过抑制病原菌、调节紊乱的肠道菌群、恢复健康的微生态环境从而改善腹泻症状。然而未有研究表明这些益生菌能通过修复肠黏膜损伤以及抗炎等作用针对cid发挥有效的治疗作用。
5、因此，有必要探索新的益生菌对cid的治疗效果，为现有治疗提供毒副作用低、能从多机制发挥作用的替代方案。
技术实现思路
1、本发明针对现有临床治疗手段存在的不足，提供了一种益生菌。本发明的益生菌安全，能抑制致病菌和促炎因子，修复肠道屏障，并减轻结肠组织炎性浸润，从而达到有效治疗cid的效果。
2、为了解决现有技术中存在的问题，本发明第一方面提供了一种生物材料，所述生物材料选自如下m1、m2、m3和m4；
3、m1：保藏编号为cctcc no:m2023352的发酵黏液乳杆菌或其裂解物；
4、m2：保藏编号为cctcc no:m2023352的发酵黏液乳杆菌的子代菌株或其裂解物；
5、m3：保藏编号为cctcc no:m2023352的发酵黏液乳杆菌的克隆菌株或其裂解物；
6、m4：保藏编号为cctcc no:m2023352的发酵黏液乳杆菌的纯培养物或其裂解物。
7、本发明第二方面提供了一种培养发酵黏液乳杆菌的方法，所述方法为：将保藏编号为cctcc no:m2023352的发酵黏液乳杆菌、所述保藏编号为cctcc no:m2023352的发酵黏液乳杆菌的子代菌株、所述保藏编号为cctcc no:m2023352的发酵黏液乳杆菌的克隆菌株或所述保藏编号为cctcc no:m2023352的发酵黏液乳杆菌的纯培养物接种至培养基，进行增殖培养，得到增殖的发酵黏液乳杆菌。
8、本发明第三方面提供了一种组合物，所述组合物以本发明第一方面所述的生物材料为活性材料。
9、在一些实施方式中，所述组合物中还含有辅料。
10、在一些实施方式中，所述辅料选自如下材料中的任一种：
11、细菌培养基；
12、冻干保护剂；
13、药学上可接受的载体或辅料；
14、保健品中可接受的材料；
15、化妆品中可接受的材料；
16、食品中可接受的材料。
17、本发明第四方面提供了本发明第一方面所述的生物材料或本发明第三方面所述的组合物在制备用于单独使用或者用于与其他微生物制剂和/或药物联合使用以改善受试者的健康状况的产品中的用途；
18、所述改善受试者的健康状况选自：
19、治疗、预防和/或减缓化疗引起的腹泻；
20、治疗、预防和/或减缓化疗引起受试者的结肠损伤；
21、抑制受试者体腔内的乙型副伤寒沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌、金黄色葡萄球菌和艰难梭中的任一种、任两种、任三种或四种的增殖；
22、治疗、预防和/或减缓乙型副伤寒沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌、金黄色葡萄球菌和艰难梭中的任一种、任两种、任三种或四种引起的组织损伤、疾病或亚健康状况；
23、治疗、预防和/或减缓ifn-γ、tnf-α和il-6中的任一种、任两种或三种表达量升高引起的组织损伤、疾病或亚健康状况；
24、改善受试者肠道内抗氧化的能力。
25、在一些实施方式中，所述产品为药品。
26、在一些实施方式中，所述产品为保健品。
27、在一些实施方式中，所述产品为食品。
28、在一些实施方式中，所述受试者选自人和小鼠。
29、在一些实施方式中，所述化疗的药物选自氟尿嘧啶类化疗药、紫杉烷类化疗药、铂类化疗药、拓扑异构酶ⅰ抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂。
30、在一些实施方式中，所述化疗的药物选自阿霉素、表阿霉素、放线菌素d、多柔比星、柔红霉素、紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、洛铂、环磷酰胺、氮芥、卡莫司汀、喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、伊立替康。
31、本发明的发酵黏液乳杆菌具有如下特征：
32、1)不溶血；
33、2)耐胃酸(ph 3.0)；
34、3)具有抗氧化能力
35、4)能抑制促炎因子的表达；
36、5)缓解化疗药物毒性造成的肠道上皮损伤。
37、本发明的有益效果：
38、1、本发明的发酵黏液乳杆菌lferm-1无毒力因子、非溶血，具有较好的安全性；
39、2、具有抗氧化功能，能减轻化疗药物引起的氧化压力造成的损伤；
40、3、对多种致病菌具有抑制作用，调节肠道菌群，抑制致病菌生长；
41、4、能缓解或减轻炎症因子造成的屏障功能障碍，对药物性腹泻造成的屏障损伤具有修复作用；
42、5、抑制促炎因子的表达，减轻肠道炎症反应；
43、6、本发明的发酵黏液乳杆菌lferm-1在腹泻总分指标中达到与化药洛哌丁胺相当的效果，而且不存在抑制胃肠道蠕动的副作用，能满足肿瘤患者需要长期服用的需求。
1.一种生物材料，所述生物材料选自如下m1、m2、m3和m4；
2.一种培养发酵黏液乳杆菌的方法，所述方法为：将保藏编号为cctccno:m2023352的发酵黏液乳杆菌、所述保藏编号为cctcc no:m2023352的发酵黏液乳杆菌的子代菌株、所述保藏编号为cctcc no:m2023352的发酵黏液乳杆菌的克隆菌株或所述保藏编号为cctccno:m2023352的发酵黏液乳杆菌的纯培养物接种至培养基，进行增殖培养，得到增殖的发酵黏液乳杆菌。
3.一种组合物，所述组合物以权利要求1所述的生物材料为活性材料。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还含有辅料。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述辅料选自如下材料中的任一种：
6.权利要求1所述的生物材料或权利要求3-5中任一项所述的组合物在制备用于单独使用或者用于与其他微生物制剂和/或药物联合使用以改善受试者的健康状况的产品中的用途；
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述产品选自药品、保健品、食品和化妆品。
8.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述受试者选自人和小鼠。
9.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述化疗的药物选自氟尿嘧啶类化疗药、紫杉烷类化疗药、铂类化疗药、拓扑异构酶ⅰ抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述化疗的药物选自阿霉素、表阿霉素、放线菌素d、多柔比星、柔红霉素、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇、顺铂、卡铂、奈达铂、草酸铂、洛铂、环磷酰胺、氮芥、卡莫司汀、喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、伊立替康。
