本技术属于药物晶型领域，具体涉及一种赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂类化合物的新固体形式及其制备方法。
背景技术：
1、组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lsd1)是首个被报道的组蛋白去甲基化酶，在黄素腺嘌呤二核苷酸(fad)的辅助下，可以特异性地识别h3k4和h3k9底物，并去除其单甲基或双甲基修饰。同时，lsd1可以与多种因子共同形成转录调控复合物，在转录因子的招募下到达指定基因的启动子区域，进而调控基因表达。
2、研究表明，lsd1与多种疾病相关，在多种肿瘤细胞中高表达，并与肿瘤不良预后密切相关，下调lsd1表达或抑制其活性可明显抑制肿瘤细胞生长。
3、众所周知，药物的盐型及其晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物盐型及其晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。因此有必要对式i化合物的盐型和其晶型进行研究，开发一种或多种制备方法简单，在理化性质、制剂加工性能等方面具有优势，适合于工业化生产的盐型及其晶型。
技术实现思路
1、专利申请pct/cn2022/134330(中国专利申请202280020158.8))中研究了一类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1，其中实施例16制备得到的式i所示的化合物，其显示出了优异的一种赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制作用，是一种效果更好、副作用更小的一种赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂药物。
2、
3、本技术的一个目的在于公开了一种如式i所示化合物药学上可接受的盐及其制备方法；本技术所述药学上可接受的盐为与无机和/或有机酸形成的酸式盐、两性离子盐(内盐)、季铵盐。
4、进一步地，药学上可接受的盐具体是指苯磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、4-氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸盐、苯二甲酸盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、樟脑酸盐、肉桂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、盐酸盐、马尿酸盐、羟基乙酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、谷氨酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、高氯酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或酒石酸盐。
5、进一步地，药学上可接受的盐具体是指苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、l-谷氨酸盐、丙酸盐、磷酸盐、马来酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、l-天冬氨酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丁二酸盐或l-酒石酸盐。
6、进一步地，药学上可接受的盐具体是指苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐、马来酸盐或柠檬酸盐。
7、本技术的另一个目的，在于公开了式i化合物药学上可接受的盐(式ii)的制备方法，制备步骤如下：
8、
9、其中：n为1～3；优选n为1或3；更优选为1。
10、式i化合物药学上可接受的盐(式ii)的制备方法：
11、(1)室温下，将式i化合物与酸在溶剂中反应；
12、所述酸具体指苯磺酸、乙酸、苯甲酸、丙酸、草酸、4-氨基水杨酸、抗坏血酸、对甲苯磺酸、苯二甲酸、丁酸、樟脑磺酸、樟脑酸、肉桂酸、2,2-二氯乙酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、枸橼酸、富马酸、盐酸、马尿酸、羟基乙酸、氢溴酸、氢碘酸、乳酸、马来酸、丙二酸、谷氨酸、硝酸、磷酸、水杨酸、高氯酸、三氟乙酸、硫酸、谷氨酸、天冬氨酸、柠檬酸、琥珀酸或酒石酸。
13、所述溶剂具体指水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲酸丁酯、碳酸二甲酯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、丙酮、n-甲基吡咯烷酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、乙腈n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环或二甲亚砜；
14、(2)过滤，真空干燥得到式i化合物的药学上可接受的盐。
15、以上制备方法中，步骤(1)中式i化合物与酸的摩尔比大于等于1。
16、本技术还公开了式i化合物苯磺酸盐的制备方法：
17、将式i化合物和苯磺酸，均加入溶剂中在室温下搅拌反应，过滤得式i化合物苯磺酸盐；其中所述溶剂可以选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲酸丁酯、碳酸二甲酯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、丙酮、n-甲基吡咯烷酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环或二甲亚砜。
18、本技术的另一个目的在于公开式i化合物各药用盐型(式ii)的晶型。
19、本技术的发明人意外地发现了式i化合物的新的结晶固体形式苯磺酸盐晶型a，该晶型物理和化学稳定性好，不易吸湿，生物利用度更高；且其制备方法绿色环保，适用于工业生产放大。
20、本技术提供了一种式i所示化合物的苯磺酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.9±0.2°、8.3±0.2°、11.9±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、17.9±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°和26.1±0.2°处有特征峰；
21、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.9±0.2°、8.3±0.2°、10.0±0.2°、11.9±0.2°、12.4±0.2°、15.3±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、17.9±0.2°、19.2±0.2°、20.6±0.2°、21.9±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°和26.1±0.2°处有特征峰；
22、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.0±0.2°、5.9±0.2°、7.2±0.2°、8.3±0.2°、10.0±0.2°、10.9±0.2°、11.9±0.2°、12.4±0.2°、14.1±0.2°、14.8±0.2°、15.3±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、23.7±0.2°、24.5±0.2°、25.0±0.2°、25.6±0.2°、26.1±0.2°、26.8±0.2°、27.7±0.2°、28.5±0.2°和29.2±0.2°处有特征峰。
23、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图基本如图1所示。
24、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型a的dsc图谱基本如图2所示，在约258.8℃有吸热峰。
25、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型a的tga图谱基本如图3所示，失重约0.3％。
26、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型a的dvs图基本如图4所示，相对湿度达到98％增重约1.669％，吸湿性较弱。
27、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型a的晶胞结构图如图5所示。
28、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型a为无水晶型。
29、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型a的制备方法为室温下将式i化合物的苯磺酸盐在乙醇中混悬析晶得到。
30、本技术提供了一种式i所示化合物苯磺酸盐晶型b，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.8±0.2°、12.5±0.2°、15.2±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、20.0±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°和24.5±0.2°处有特征峰；
31、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.8±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.3±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°、23.9±0.2°和24.5±0.2°处有特征峰；
32、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.5±0.2°、7.8±0.2°、9.1±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.3±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、27.8±0.2°、28.8±0.2°和30.8±0.2°处有特征峰。
33、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图基本如图7所示。
34、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型b的dsc图谱基本如图8所示。
35、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型b的tga图谱基本如图9所示，失重约2.84％。
36、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型b为一水合物晶型，水分约3.4％。
37、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型b的dvs图基本如图10所示，相对湿度达到98％增重约5.919％，吸湿性一般。
38、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型b的制备方法为式i化合物和苯磺酸在水中室温下反应得到。
39、本技术提供了一种式i所示化合物苯磺酸盐晶型c，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.1±0.2°、5.4±0.2°、6.7±0.2°、8.1±0.2°、10.9±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、19.7±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.4±0.2°、24.1±0.2°和26.3±0.2°处有特征峰。
40、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型c的x-射线粉末衍射图基本如图12所示。
41、本技术提供了一种式i所示化合物苯磺酸盐晶型d，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.3±0.2°、6.7±0.2°、8.1±0.2°、10.6±0.2°、12.7±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、20.8±0.2°、23.0±0.2°和24.1±0.2°处有特征峰。
42、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型d的x-射线粉末衍射图基本如图13所示。
43、本技术提供了一种式i所示化合物苯磺酸盐晶型e，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.3±0.2°、6.7±0.2°、10.5±0.2°、15.8±0.2°、17.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°和26.5±0.2°处有特征峰。
44、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型e的x-射线粉末衍射图基本如图14所示。
45、本技术提供了一种式i所示化合物苯磺酸盐晶型f，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.2±0.2°、8.1±0.2°、10.4±0.2°、12.6±0.2°、15.0±0.2°、15.4±0.2°、17.5±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、21.3±0.2°、23.6±0.2°和25.6±0.2°处有特征峰。
46、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型f的x-射线粉末衍射图基本如图15所示。
47、本技术提供了一种式i所示化合物苯磺酸盐晶型g，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.7±0.2°、10.4±0.2°、12.8±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、18.9±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°和26.6±0.2°处有特征峰。
48、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型g的x-射线粉末衍射图基本如图16所示。
49、本技术提供了一种式i所示化合物苯磺酸盐晶型h，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.3±0.2°、8.2±0.2°、10.6±0.2°、11.0±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、24.3±0.2°和28.6±0.2°处有特征峰。
50、进一步地，所述式i化合物苯磺酸盐晶型h的x-射线粉末衍射图基本如图17所示。
51、本技术提供了一种式i所示化合物苯甲酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.7±0.2°、6.1±0.2°、8.0±0.2°、9.4±0.2°、11.6±0.2°、12.4±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、15.0±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、21.3±0.2°、21.9±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、24.1±0.2°和25.0±0.2°处有特征峰。
52、进一步地，所述式i化合物苯甲酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图基本如图18所示。
53、本发申请提供了一种式i所示化合物丙酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.0±0.2°、10.0±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、20.8±0.2°、25.2±0.2°、30.0±0.2°和30.8±0.2°处有特征峰。
54、进一步地，所述式i化合物丙酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图基本如图19所示。
55、本技术提供了一种式i所示化合物对甲苯磺酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.7±0.2°、5.0±0.2°、5.9±0.2°、6.5±0.2°、7.1±0.2°、7.9±0.2°、8.6±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、9.8±0.2°、10.2±0.2°、11.8±0.2°、12.4±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.9±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°、25.6±0.2°、26.3±0.2°、27.0±0.2°、27.7±0.2°、28.1±0.2°、28.6±0.2°和29.2±0.2°处有特征峰。
56、进一步地，所述式i化合物对甲苯磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图基本如图20所示。
57、本技术提供了一种式i所示化合物甲磺酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.7±0.2°、10.0±0.2°、10.4±0.2°、11.5±0.2°、13.2±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、26.5±0.2°和29.1±0.2°处有特征峰。
58、进一步地，所述式i化合物甲磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图基本如图21所示。
59、本技术提供了一种式i所示化合物磷酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.0±0.2°、6.4±0.2°、7.9±0.2°、9.9±0.2°、11.6±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、24.8±0.2°、25.6±0.2°、27.2±0.2°和32.1±0.2°处有特征峰。
60、进一步地，所述式i化合物磷酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图基本如图22所示。
61、本技术提供了一种式i所示化合物马来酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.7±0.2°、8.3±0.2°、8.7±0.2°、9.2±0.2°、13.2±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°、23.3±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°、27.3±0.2°和28.3±0.2°处有特征峰。
62、进一步地，所述式i化合物马来酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图基本如图23所示。
63、本技术提供了一种式i所示化合物柠檬酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.3±0.2°、6.0±0.2°、6.8±0.2°、8.4±0.2°、8.6±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、15.3±0.2°、15.7±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、19.8±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、24.3±0.2°、25.4±0.2°、26.8±0.2°和27.4±0.2°处有特征峰。
64、进一步地，所述式i化合物柠檬酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图基本如图24所示。
65、本技术提供了一种式i所示化合物盐酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.5±0.2°、9.0±0.2°、13.5±0.2°、18.0±0.2°、20.2±0.2°、27.1±0.2°和36.3±0.2°处有特征峰。
66、进一步地，所述式i化合物盐酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图基本如图25所示。
67、本发明带来的有益效果有：
68、1.本技术式i所示化合物药学上可接受的盐及其晶型制备工艺简单重复性好，收率高，绿色环保，易于操作，便于回收，容易实现规模化放大生产。
69、2.本技术所得式i所示化合物药学上可接受的盐及其晶型，如苯磺酸盐晶型a和晶型b具有较好的理化稳定性和晶型稳定，生物利用度更高，有益于临床使用。
1.一种式i所示化合物药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述式i化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为具有如式ii所示的结构，
3.根据权利要求1或2所述的式i化合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为苯磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、4-氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸盐、苯二甲酸盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、樟脑酸盐、肉桂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、盐酸盐、马尿酸盐、羟基乙酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、谷氨酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、高氯酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或酒石酸盐。
4.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐，式i化合物药学上可接受的盐为晶型。
5.根据权利要求4所述的晶型，其特征在于，所述晶型为苯磺酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.9±0.2°、8.3±0.2°、11.9±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、17.9±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°和26.1±0.2°处有特征峰。
6.根据权利要求5所述的晶型，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.9±0.2°、8.3±0.2°、10.0±0.2°、11.9±0.2°、12.4±0.2°、15.3±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、17.9±0.2°、19.2±0.2°、20.6±0.2°、21.9±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°和26.1±0.2°处有特征峰。
7.根据权利要求6所述的晶型，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
8.根据权利要求4所述的晶型，其特征在于，所述晶型为苯磺酸盐晶型b，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.8±0.2°、12.5±0.2°、15.2±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、20.0±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°和24.5±0.2°处有特征峰。
9.根据权利要求8所述的晶型，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.8±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.3±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°、23.9±0.2°和24.5±0.2°处有特征峰；优选地，所述苯磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图基本如图7所示。
10.如权利要求1～9任一项所述的式i所示化合物药学上可接受的盐及其晶型在用于预防或治疗lsd1介导的疾病药物中的用途。
