本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及一类具有磷脂酰肌醇3激酶alpha(pi3kα)抑制作用的新化合物及其制备方法和该类化合物在抗肿瘤药物制备中的用途。
背景技术：
1、磷脂酰肌醇-3-激酶(pi3k)-蛋白激酶b(akt/pkb)-哺乳动物雷帕霉素靶标(mtor)途径是哺乳动物肿瘤免疫中一条重要的信号通路，它与细胞增殖、细胞周期进程、细胞存活、细胞生长及血管生成等密切相关。此通路的激活与肿瘤细胞的凋亡、迀移、肿瘤的发生发展及耐药性密切相关。pi3k蛋白家族分为i、ii、iii和iv四个大类，这四类蛋白结构与功能各异，其中研究最为广泛的是i类pi3k，该类pi3k又分为pi3kα、pi3kβ、ρι3kδ和ρι3kγ四个亚型，其中pi3kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，与肿瘤的发生发展密切相关。
2、pi3kα由受体酪氨酸激酶(rtks)和g蛋白偶联受体(gpcr)激活，激活后催化磷脂酰肌醇2磷酸(pip2)生成磷脂酰肌醇3磷酸(pip3)，pip3能进一步激活蛋白激酶b(akt/pkb)及其下游信号通路。pi3kα由催化亚基p110α和调节亚基p85组成。癌症基因组图谱计划对3000多种癌症的突变情况进行了研究，将编码pi3kα的基因pik3ca列为第二大最常见的突变癌基因。它的热点突变主要集中在螺旋区和激酶结构域，包括e542k，545k和h1047r。它突变后在异常激活pi3kα的同时，还能抑制抑癌基因pten的表达，导致细胞快速增殖，从而引起肿瘤发生。因此pi3kα一直是各种抗癌药物研发中极为重要的靶点。
3、pi3k抑制剂主要有泛-pi3k抑制剂和选择性pi3k抑制剂。泛-pi3k抑制剂可作用于所有亚型蛋白，它们缺乏对单一亚型的针对性，因此具有不同程度的潜在毒性。其中抑制ρι3kβ可导致血小板减少和血栓形成，抑制ρι3kδ可导致免疫系统异常、自身免疫和频繁感染，ρι3kγ与血压稳定和平滑肌收缩密切相关，抑制ρι3kγ可导致高血压。因此开发高活性、高选择性的pi3kα抑制剂可避免脱靶毒性，具有重大的临床应用价值。
4、目前，只有一款pi3kα选择性抑制剂上市，诺华公司研制的alpelisib在2019年被批准用于与氟维司群联合使用，治疗携带pik3ca基因突变的、患有hr+/her2-晚期或转移性乳腺癌的、接受内分泌治疗方案之中或之后疾病进展的绝经后女性和男性患者。此外，还有多个pi3kα选择性抑制剂处于临床研究阶段，如gdc-0077、cyh33等。
技术实现思路
1、本发明提供了一种通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
2、
3、通式(1)中：
4、clm为可与pi3kα蛋白共价结合的基团；
5、l为连接clm与三并环结构的基团；
6、r1和r2独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、氨甲酰基、疏基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-(ch2)nlra、-(ch2)nlora或-(ch2)nlnrarb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氨甲酰基、疏基、羟基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烷基卤代烷基、卤素、取代或未取代的环烷基氨基、疏基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基烷氧基、取代或未取代的环烷基卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(ch2)nlrc、-(ch2)nlorc和-(ch2)nlnrcrd中的一个或多个取代基所取代；
7、或者，任意两个相邻或不相邻r2形成一个环烷基或杂环烷基，其中所述的环烷基或杂环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；
8、ra、rb、rc和rd各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨甲酰基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；
9、r3为h、卤素、(c1-c3)烷基或环丙基；
10、r4为含1～2个独立选自n、s和o的杂原子的4～6元杂环烷基、苯基或含1～4个独立选自n、s和o杂原子的5～6元杂芳基，其中所述的4～6元杂环烷基、苯基或5～6元杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环烷基、氧代杂环烷基、硫代杂环烷基、氧代基和硫代基中的一个或多个取代基所取代；和
11、n为0、1、2或3；
12、m为0、1、2、3或4；
13、n1为0、1、2或3。
14、在另一优选例中，其中所述通式(1)具有如通式(2)所示的结构：
15、
16、其中clm、l、r1、r2、r3、r4、m和n的定义如前所述。
17、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，clm为可与pi3kα蛋白中的半胱胺酸残基(cys)共价结合的包括一个碳碳双键或者碳碳三键的基团。
18、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，clm为-nhcn、-cn、
19、re为h、取代或未取代的(c1-c6)烷基、或取代或未取代的(c3-c6)环烷基；
20、rf、rg和rh各自独立地为h、卤素、-cn、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-(ch2)wr、-(ch2)wor、-(ch2)wn(r)2、取代或未取代的(c1-c6)烷基、取代或未取代的(c3-c6)环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的含1～2个独立选自n、s和o的杂原子的3～7元饱和或部分不饱和杂环烷基、取代或未取代的含1～4个独立选自n、s和o的杂原子的5～6元杂芳基；
21、或者re和rf、rf和rg、rg和rh、re和rh可形成取代或未取代的含0～2个独立选自n、s和o的杂原子的4～7元饱和或部分不饱和环；其中所述的4～7元饱和或部分不饱和环的同一碳上的两个氢可被氧取代成氧代基；
22、每个r独立地为h、取代或未取代的(c1-c6)烷基、取代或未取代的(c3-c6)环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的含1～2个独立选自n、s和o的杂原子的3～7元饱和或部分不饱和杂环烷基、或取代或未取代的含1～4个独立选自n、s和o的杂原子的5～6元杂芳基；
23、w为0，1或2。
24、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，clm为-nhcn、-cn、
25、
26、clm优选为-nhcn、-cn、
27、
28、clm更优选为
29、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，l为其中l1、l2、l3、l4、l5分别独立地选自化学键、o、s、nh、c(＝o)、c(＝o)nh、s(＝o)、s(＝o)2、(c1-c6)亚烷基、-(c1-c6)亚烷基-o-、(c2-c3)亚烯基、(c2-c3)亚炔基、(c3-c10)亚环烷基、亚苯基、5～11元亚桥环基、含1～4个独立选自n、s和o的杂原子的3-10元饱和或部分不饱和亚杂环烷基、7～11元亚杂螺环基、5～11元亚杂桥环基或5-9元亚杂芳基，所述(c1-c6)亚烷基、-(c1-c6)亚烷基-o-、(c2-c3)亚烯基、(c2-c3)亚炔基、(c3-c10)亚环烷基、3-10元饱和或部分不饱和亚杂环烷基、亚苯基、7～11元亚杂螺环基、5～11元亚杂桥环基或5-9元亚杂芳基任选被1、2或3个rl取代；
30、各rl分别独立地选自h、卤素、oh、nh2、cn、-conh2、(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷基-c(＝o)-、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷硫基或(c1-c6)烷氨基，其中所述(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷基-c(＝o)-、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷硫基或(c1-c6)烷氨基任选被1、2或3个rll取代；
31、各rll分别独立地选自h、卤素、(c1-c6)烷基、oh、nh2，menh-、me2n-、ch3,ch2f,chf2或cf3；其中*表示与clm相连。
32、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，各l1、l2、l3、l4、l5分别独立地为化学键、o、s、nh、c(＝o)、c(＝o)nh、s(＝o)、s(＝o)2、ch2、
33、
34、
35、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，
36、l1为化学键、(c2-c3)亚烯基、(c2-c3)亚炔基、(c3-c10)亚环烷基、含1～4个独立选自n、s和o的杂原子的3-10元饱和或部分不饱和亚杂环烷基、7～11元亚杂螺环基、5～11元亚杂桥环基，所述(c2-c3)亚烯基、(c2-c3)亚炔基、(c3-c10)亚环烷基、3-10元饱和或部分不饱和亚杂环烷基、7～11元亚杂螺环基或5～11元亚杂桥环基任选被1、2或3个rl取代；
37、l2为化学键、c(＝o)、c(＝o)nh、(c1-c6)亚烷基、-(c1-c6)亚烷基-o-；
38、l3为化学键、含1～4个独立选自n、s和o的杂原子的3-10元饱和或部分不饱和亚杂环烷基、7～11元亚杂螺环基、5～11元亚杂桥环基，所述3-10元饱和或部分不饱和亚杂环烷基、7～11元亚杂螺环基或5～11元亚杂桥环基任选被1、2或3个rl取代；
39、l4为化学键、c(＝o)、c(＝o)nh、(c1-c6)亚烷基、-(c1-c6)亚烷基-o-；
40、l5为亚苯基、5-9元亚杂芳基、含1～4个独立选自n、s和o的杂原子的3-10元饱和或部分不饱和亚杂环烷基、7～11元亚杂螺环基、5～11元亚杂桥环基，所述亚苯基、5-9元亚杂芳基、3-10元饱和或部分不饱和亚杂环烷基、7～11元亚杂螺环基或5～11元亚杂桥环基任选被1、2或3个rl取代。
41、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，结构单元选自
42、
43、
44、其中*表示与clm相连。
45、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，各r1和r2独立地选自h、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、氨基、氨甲酰基、-(ch2)nlra、-(ch2)nlora和-(ch2)nlnrarb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基和氨甲酰基任选进一步被选自氘、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烷基卤代烷基、卤素、取代或未取代的环烷基氨基、疏基、氧代基、氰基、羟基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、-(ch2)nlrc、-(ch2)nlorc和-(ch2)nlnrcrd中的一个或多个取代基所取代；
46、或者，任意两个相邻或不相邻r2链接形成一个环烷基或杂环烷基，其中所述的环烷基和杂环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
47、ra、rb、rc和rd各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氨甲酰基、环烷基或杂环烷基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、环烷基和杂环烷基任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；
48、r3为h、卤素、环丙基或ch3；
49、r4为含1～2个独立选自n、s和o的杂原子的4～6元饱和杂环烷基、苯基或含1～4个独立选自n、s和o杂原子的5～6元杂芳基，其中所述的4～6元饱和杂环烷基、苯基或5～6元杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、氧代杂环烷基、硫代杂环烷基、氧代基或硫代基中的一个或多个取代基所取代；和
50、n为0、1或2；
51、m为0、1或2；
52、n1为0或1。
53、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，各r1和r2独立地选自h、氘、甲基、氘代甲基、卤代烷基、甲氧基、羟基、卤代甲氧基、f、cl、氨基、氨甲酰基、
54、或当m为2时，连接在同一个碳原子上的两个r2可形成环丙基。
55、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，r3为h、f、cl、环丙基或ch3。
56、在另一优选例中，其中所述通式(1)或通式(2)中，r4选自
57、在本发明的另一具体实施例中，所述的化合物选自表1中所述的化合物。
58、本发明的另一个目的是提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂，以及本发明通式(1)化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。
59、本发明的再一个目的提供了本发明的通式(1)所示的化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或上述药物组合物用于制备治疗、调节或预防与pi3kα相关疾病的药物中的用途。其中，所述的疾病优选癌症，所述癌症为血液癌和实体瘤。
60、本发明的再一个目的还提供治疗、调节或预防与pi3kα介导的相关疾病的方法，包括对受试者给与治疗有效量的本发明的通式(1)所示的化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或上述药物组合物。
61、应理解，本发明的前述一般性描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，旨在提供对所要求保护的本发明的进一步说明。
62、化合物的合成
63、下面具体地描述本发明化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
64、以上说明的化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。用于化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于aldrich chemical co.(milwaukee，wis.)或sigma chemical co.(st.louis，mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于march，advanced organic chemistry4th ed.，(wiley 1992)；carey和sundberg，advanced organic chemistry 4th ed.，vols.a和b(plenum 2000，2001)，green和wuts，protective groups in organic synthesis 3rded.，(wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。
65、一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。然而方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。一方面，本发明还提供了一种所述的化合物的制备方法，其中通式(1)化合物可采用下列一般反应流程1制备：
66、一般反应流程1
67、
68、通式(1)化合物可根据一般反应流程1制备，其中r1、r2、r3、r4、l、clm、n和m如上文中所定义。如一般反应流程1所示，化合物1-1与r4中间体(nh或硼酯)发生偶联反应生成化合物1-2，化合物1-2再与依次与l的各结构单元(l1～l5)先发生偶联反应、再一步步延伸结构得到化合物1-3，化合物1-3与相应的酰氯或酸反应生成目标通式化合物(1)。
69、化合物的进一步形式
70、“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。
71、术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过通式化合物与酸或碱反应获得，其中所述的酸或碱包括，但不限于发现于stahl和wermuth，handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use 1sted.,，(wiley,2002)中的酸和碱。
72、应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。通式(1)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例说明，通式(1)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，四氢呋喃、丙酮、乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。
73、在其他具体实施例中，通式(1)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，通式(1)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的x-射线衍射光谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶型、光和电的性质、稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。
74、在另一个方面，通式(1)化合物可能存在手性中心和/或轴手性，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式、和顺反异构体的形式出现。每个手性中心或轴手性将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
75、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)、碘-125(125i)和c-14(14c)。又例如，可用重氢取代氢原子形成氘代化合物，氘与碳构成的键比普通氢和碳构成的键更坚固，相比于未氘代药物，通常氘代药物具有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物体内半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包含在本发明的范围之内。
76、术语
77、如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、hplc、蛋白化学、生物化学、重组dna技术和药理的常规方法。在本技术中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
78、除非另有规定，“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。如本文所用，“烷基”包括未取代和取代的烷基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷基。优选的烷基选自ch3、ch3ch2、cf3、chf2、cf3ch2、cf3(ch3)ch、ipr、npr、ibu、nbu或tbu。
79、除非另有规定，“亚烷基”指二价的如上所定义的烷基。亚烷基的例子包括但不限于，亚甲基和亚乙基。
80、除非另有规定，“烯基”指含有碳-碳双键的不饱和脂肪烃基团，包括1至14个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基或2-甲基丙烯基。
81、除非另有规定，“亚烯基”指二价的如上所定义的烯基。
82、除非另有规定，“炔基”指含有碳-碳叁键的不饱和脂肪烃基团，包括1至14个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级炔基，例如乙炔基、1-丙炔基或1-丁炔基。
83、除非另有规定，“亚炔基”指二价的如上所定义的炔基。
84、除非另有规定，“环烷基”是指非芳香族烃环系统(单环、双环或多环)，如果碳环含有至少一个双键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环烯基”，或如果碳环含有至少一个三键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环炔基”。环烷基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。在一些实施方案中，环烷基为单环的。在一些实施方案中，环烷基为单环的或双环的。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧化以形成氧代或硫代基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基含有0、1或2个双键。在一些实施方案中，环烷基含有1或2个双键(部分不饱和环烷基)。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基稠合。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基、环烷基和杂环烷基稠合。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基和杂环烷基稠合。一些实施方案中，环烷基可以与芳基和环烷基稠合。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基等等。
85、除非另有规定，“亚环烷基”指二价的如上所定义的环烷基。
86、除非另有规定，“烷氧基”指通过醚氧原子键合到分子其余部分的烷基。代表性的烷氧基为具有1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如本文所用，“烷氧基”包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷氧基。优选的烷氧基选自och3、ocf3、chf2o、cf3ch2o、i-pro、n-pro、i-buo、n-buo或t-buo。
87、除非另有规定，“芳基”指碳氢芳香基团，芳基是单环或多环的，例如单环芳基环与一个或多个碳环芳香基团稠和。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基和菲基。
88、除非另有规定，“芳氧基”指通过醚氧原子键合到分子其余部分的芳基。芳氧基的例子包括但不限于苯氧基和萘氧基。
89、除非另有规定，“亚芳基”指二价的如上所定义的芳基。亚芳基的例子包括但不限于，亚苯基、亚萘基和亚菲基。
90、除非另有规定，“杂芳基”指含有一个或多个杂原子(o、s或n)的芳香基团，杂芳基是单环或多环的。例如单环杂芳基环与一个或多个碳环芳香基团或其它单环杂环烷基基团稠和。杂芳基的例子包括但不限于，吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、1h-吡咯[3,2-b]吡啶基、1h-吡咯[2,3-c]吡啶基、1h-吡咯[3,2-c]吡啶基、1h-吡咯[2,3-b]吡啶基、
91、除非另有规定，“亚杂芳基”指二价的如上所定义的杂芳基。
92、除非另有规定，“杂环烷基”指非芳香族环或环系统，其可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自硼、磷、氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。如果杂环烷基含有至少一个双键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环烯基”，或如果杂环烷基含有至少一个三键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环炔基”。杂环烷基可以包括单环、双环、螺环或多环(例如具有两个稠合或桥接环)环系统。在一些实施例中，杂环烷基为具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地氧化以形成氧代或硫代基或其他氧化键(例如c(o)、s(o)、c(s)或s(o)2、n-氧化物等)，或氮原子可以季铵化。杂环烷基可以经由成环碳原子或成环杂原子而连接。在一些实施例中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即，与其共用键)的芳香族环的部分(也称为部分不饱和杂环)，例如哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯或噻吩基等的苯并衍生物。含有稠合芳香族环的杂环烷基可以经由任何成环原子，包括稠合芳香族环的成环原子而连接。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氮杂环庚基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、n-吗啉基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶、n-甲基哌啶基、四氢咪唑基、吡唑烷基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、咪唑啉酮基、乙内酰脲基、二氧戊环基、邻苯二甲酰亚胺基、嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮基、1,4-二氧六环基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-s-氧化物基、硫代吗啉-s,s-氧化物基、哌嗪基、吡喃基、吡啶酮基、3-吡咯啉基、噻喃基、吡喃酮基、四氢噻吩基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、吲哚啉基、
93、除非另有规定，“亚杂环烷基”指二价的如上所定义的杂环烷基。
94、除非另有规定，“氧代基”指＝o；例如，碳经一个氧代基取代形成的基团为“羰基”；硫经一个氧代基取代形成的基团为“亚硫酰基”，硫经二个氧代基取代形成的基团为“磺酰基”。
95、除非另有规定，“硫代基”为氧代基中氧被硫取代形成的基团。
96、除非另有规定，“卤素”(或卤代基)是指氟、氯、溴或碘。在基团名前面出现的术语“卤代”(或“卤素取代”)表示该基团是部分或全部卤代，也就是说，以任意组合的方式被f，cl，br或i取代，优选被f或cl取代。
97、除非另有规定，术语“取代的”是指不超过指定原子的正常化合价的情况下，指定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个氢以外的取代基取代。例如，烷基、亚烷基、烯基、炔基、羟基或胺基等的一个或多个氢可被一个或多个取代基取代。其中所述取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧酸酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其组合。“取代的”定义不包括通过定义具有附加到无穷大的进一步取代基的取代基而得到的类似不定结构(例如，具有取代烷基的取代芳基本身被取代的芳基取代，其进一步被取代的杂烷基取代，等等)。除非另有规定，否则本文所述化合物中连续取代的最大数目为三个。例如，取代的芳基被两个其他取代的芳基连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上述定义不包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这种不允许的取代模式是本领域技术人员众所周知的。每当用于修饰化学基团时，“取代的”可描述本文定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有规定，否则如果一个基团被描述为任选被取代的，则该基团的任何取代基本身都是未被取代的。
98、“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
99、“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
100、当其中一个变量选自化学键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如x-l-y中l代表化学键时表示该结构实际上是x-y。
101、术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。例如，环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六元环，环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元环。
102、术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。
103、除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键
104、除非另有说明，用表示单键或双键。
105、特定药学及医学术语
106、术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
107、术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。
108、如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或间歇给药，可以归因于或与给药有关的情况。
109、“活性成分”指本发明化合物，以及本发明化合物的药学上可接受的无机或有机盐。本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
110、“化合物(compound)”、“组合物(composition)”、“药剂(agent)”或“医药品(medicine or medicament)”等词在此可交替使用，且都是指当施用于个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。
111、“施用(administered、administering或、administration)”一词在此是指直接施用所述的化合物或组合物，或施用活性化合物的前驱药(prodrug)、衍生物(derivative)、或类似物(analog)等。
112、虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随权利要求书所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与采用一般进位法所得到的数值。
113、除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解的惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。
114、治疗用途
115、本发明提供了使用本发明通式(1)化合物或药物组合物治疗疾病的方法，包括但不限于涉及pi3kalpha的病况(例如癌症)。
116、在一些实施例中，提供了用于癌症治疗的方法，该方法包括给予有需要的个体有效量的任何前述的包括结构通式(1)化合物的药物组合物。在一些实施例中，癌症由pi3kalpha介导。在其它实施例中，该癌症是血液癌和实体瘤，包括但不限于白血病、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、尿路上皮癌、前列腺癌、肝癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤或所有癌症转移。
117、给药途径
118、本发明的化合物及其药学上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
119、“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
120、施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
121、用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
122、固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
123、用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
124、除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
125、除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
126、用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
127、用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
128、本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～100mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
129、本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
1.一种如通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)具有如通式(2)所示的结构：
3.如权利要求1或2所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，clm为可与pi3kα蛋白中的半胱胺酸残基(cys)共价结合的包括一个碳碳双键或者碳碳三键的基团。
4.如权利要求3所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，clm为-nhcn、-cn、
5.如权利要求4所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，clm为-nhcn、-cn、
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，l为其中l1、l2、l3、l4、l5分别独立地选自化学键、o、s、nh、c(＝o)、c(＝o)nh、s(＝o)、s(＝o)2、(c1-c6)亚烷基、-(c1-c6)亚烷基-o-、(c2-c3)亚烯基、(c2-c3)亚炔基、(c3-c10)亚环烷基、亚苯基、5～11元亚桥环基、含1～4个独立选自n、s和o的杂原子的3-10元饱和或部分不饱和亚杂环烷基、7～11元亚杂螺环基、5～11元亚杂桥环基或5-9元亚杂芳基，所述(c1-c6)亚烷基、-(c1-c6)亚烷基-o-、(c2-c3)亚烯基、(c2-c3)亚炔基、(c3-c10)亚环烷基、3-10元饱和或部分不饱和亚杂环烷基、亚苯基、7～11元亚杂螺环基、5～11元亚杂桥环基或5-9元亚杂芳基任选被1、2或3个rl取代；
7.如权利要求6所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，各l1、l2、l3、l4、l5分别独立地为化学键、o、s、nh、c(＝o)、c(＝o)nh、s(＝o)、s(＝o)2、ch2、
8.如权利要求6所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，
9.如权利要求6或7所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，结构单元选自
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，各r1和r2独立地选自h、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、氨基、氨甲酰基、-(ch2)nlra、-(ch2)nlora和-(ch2)nlnrarb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基和氨甲酰基任选进一步被选自氘、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烷基卤代烷基、卤素、取代或未取代的环烷基氨基、疏基、氧代基、氰基、羟基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、-(ch2)nlrc、-(ch2)nlorc和-(ch2)nlnrcrd中的一个或多个取代基所取代；
11.如权利要求10所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，各r1和r2独立地选自h、氘、甲基、氘代甲基、卤代烷基、甲氧基、羟基、卤代甲氧基、f、cl、氨基、氨甲酰基、
12.如权利要求10或11所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，r3为h、f、cl、环丙基或ch3。
13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)或通式(2)中，r4选自
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自说明书表1中所述的化合物。
15.一种药物组合物，其特征在于，其含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。
16.一种如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如权利要求15所述的药物组合物在制备治疗与pi3kα相关疾病药物中的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述的疾病是癌症，所述癌症是血液癌和实体瘤。
