本发明涉及一种邻联苯基噁唑啉化合物，以及该化合物的产业化合成方法，属于有机合成。
背景技术：
1、邻氨基联苯类化合物是一类非常重要的合成农作物杀菌剂中间体。目前畅销的琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂比如氟唑菌酰胺，联苯比菌胺，啶酰菌胺和联苯吡嗪菌胺都含有此类邻氨基联苯结构单元。目前，有很多方法用来合成这类邻氨基联苯类化合物，特别是对氟唑菌酰胺前体3’,4’,5’-三氟-联苯-2-胺的合成研究。这里主要以3’,4’,5’-三氟-联苯-2-胺为例，讨论这类化合物的合成方法，归纳起来主要有如下几种：
2、（1）以suzuki/negishi偶联作为关键合成步骤，利用贵金属钯或镍在配体存在下催化两个芳基化合物之间的偶合来构建联苯类骨架。其反应通式如下：两种芳基化合物分别是亲核性的3,4,5-三氟苯基硼酸（酯）/格氏试剂或者锌试剂，与亲电性的邻卤代苯胺或其前体（wo2021014437a1；us2011301356a1）在钯或镍以及配体作用下合成联苯骨架，然后进一步将所得联苯环上的相应官能团转变为氨基得到邻氨基联苯衍生物。
3、
4、这类偶联反应一般都能给出很好的产率，但是主要存在如下问题：（a）需要贵金属和配体的参与，通常需要一定量的钯负载来实现较高的收率，而且钯的循环使用次数也不是很理想，虽然后来有报道使用更少钯负载量也能实现不错的转化率，但是需要借助昂贵的特殊配体，因此不利于工业化生产。（b）虽然上述亲电性的邻卤代苯胺衍生物一般比较便宜，但是亲核性的卤代苯基硼酸（酯），卤代苯基格氏试剂或者锌试剂无工业化供应，制备它们的过程中有时需要低温环境，转化率不高，它们的用量一般是过量于相应的亲电试剂。这些缺点显然对工业化生产中的成本控制是不利的。
5、为了避免使用贵重金属，中国专利文献cn113666827a报道了有机碱催化的3,4,5-三氟苯硼酸与邻氯苯胺偶联合成3’,4’,5’-三氟-联苯-2-胺。虽然避免了昂贵金属的使用，但是原料3,4,5-三氟苯硼酸无工业化供应，需要经过至少两步反应（将1-溴-3,4,5-三氟苯制成相应的格式试剂，然后与三烷基硼酸酯在-30至-60℃低温下反应，最后酸性条件下水解）以中等收率合成。
6、
7、（2）氧化偶联为关键步骤构建联苯骨架，通常是自由基供体卤代苯肼衍生物与自由基受体苯胺衍生物在空气，氧气、或者mno2等氧化剂存在条件下发生偶联反应。目前，已报道3’,4’,5’-三氟-联苯-2-胺（j. org. chem. 2012, 77, 10699-10706）、4-氯联苯-2-胺、 3’,4’-二氯-5-氟-联苯-2-胺（j. org. chem. 2014, 79, 2314-2320）运用这种方法合成。但是该方法存在如下缺点：大大过量的苯胺、中等收率、操作麻烦（原料需要分批次缓慢加入）、会引入苯胺对位偶联的区域异构体，由苯肼所产生的自由基发生攫氢以及自偶联等杂质、需要柱层析分离。这些缺点显然限制了这一方法用于工业化应用。
8、（3）以diels-alder反应为关键步骤来构建联苯类结构单元。如下所示，德国专利文献de102004041531报道了邻氨基苯乙炔衍生物与二氯代噻吩氧化物在高温下发生diels-alder反应构建了关键的联苯骨架，最后水解乙酰胺得到目标物3’,4’-二氯联苯-2-胺。不难看出，这条路线中使用的双烯体以及亲双烯体都不太容易获得，所以不太适合工业化生产。
9、
10、由此可见，现有的合成方法大多适用于实验室规模制备，在实际的工业化生产中主要面临比如原料昂贵，无工业化供应；需要用到昂贵的贵金属或配体，产生大量的废液、废渣，环境污染严重；生产条件比较严苛等缺点。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是，提供一种可用于产业化制备且产率较高的邻联苯基噁唑啉化合物及其合成方法。该邻联苯基噁唑啉化合物再经过几步已知的简单的官能团转化就可以合成邻氨基联苯类化合物，邻氨基联苯类化合物是琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂活性成分中的重要结构单元。
2、本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种邻联苯基噁唑啉化合物，具有如式ⅰ所示的结构，
3、，
4、其中，
5、z为氧、氮、硫或亚甲基，
6、x、y和q各自独立为氢或卤素元素，
7、r2、r3、r4和r5各自独立为氢、c1～c12烷基、c3～c8的环烷基、芳基或芳烷基，或者r2、r3、r4和r5组成环烷基、环氧烷基、苯环、芳香环、具有取代基的环烷基、具有取代基的环氧烷基、具有取代基的苯环或具有取代基的芳香环。
8、一种优选的技术方案，所述z为氧，所述r2和r3为甲基，所述r4和r5为氢，所述x、y和q中至少有一个为氯或氟。
9、另一种优选的技术方案，所述z为氧，所述r2和r3为氢，所述r4、r5各自独立的为氢、c1～c12烷基、c3～c8的环烷基、芳基或芳烷基，所述x、y和q中至少有一个为氯或氟。
10、还有一种优选的技术方案，所述z为氧，所述r2、r3、r4和r5组成苯环或具有卤素取代基的苯环，所述x、y和q中至少有一个为氯或氟。
11、本发明为解决上述技术问题提出的另一种技术方案是：一种邻联苯基噁唑啉化合物的合成方法，如式ⅱ所示的芳基金属化合物与如式ⅲ所示的芳基噁唑啉反应生成如式ⅰ所示的邻联苯基噁唑啉化合物，反应式如下：
12、，
13、其中，
14、m为锂，或者是镁、锌、铁、铜、锰、镉、镍、钴的金属卤化物，或者是锂、镁、锌、铁、铜、锰、镉、镍、钴中两种金属的组合物，
15、x、y和q各自独立为氢或卤素元素，
16、r1为卤素元素、c1～c12烷氧基（ro-）、芳基氧基（pho-）、c1～c12烷基羧基（rcoo-）、芳基磺酸基（phso3-）、c1～c12烷基磺酸基（phso3-）、芳基烷氧基（phro-），
17、z为氧、氮、硫或亚甲基，
18、r2、r3、r4和r5各自独立为氢、c1～c12烷基、c3～c8的环烷基、芳基或芳烷基，或者r2、r3、r4和r5组成环烷基、环氧烷基、苯环、芳香环、具有取代基的环烷基、具有取代基的环氧烷基、具有取代基的苯环或具有取代基的芳香环。
19、上述反应过程中也可以加入路易斯酸作为催化剂；所述路易斯酸为mncl2、mncl3、crcl2、crcl3、cocl2、nicl2、fecl3、fecl2、cucl、cucl2、cuo、cu2o、cuso4、zncl2、znbr2和zni2中的一种或多种；所述路易斯与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1:1000至2:1。
20、上述反应在反应物溶于至少一种有机溶剂的条件下进行；所述溶剂选自非质子溶剂例如：脂肪族醚、芳烃。所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
21、上述有机溶剂是苯、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种。
22、当所述芳基金属化合物中的m为锂时，反应的温度为-78至-10℃，优选-50至-20℃，特别优选-40至-30℃。
23、当所述芳基金属化合物中的m为镁、锌、铁、铜、锰、镉、镍或钴的金属卤化物，或者是锂、镁、锌、铁、铜、锰、镉、镍、钴中两种金属的组合物时，反应的温度为30至120℃，优选50至110℃，特别优选60至100℃。
24、所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1:4至4:1，优选1:2至2:1，特别优选1:1至2:1。
25、上述芳基噁唑啉是4,4-二甲基-2-（2-甲氧基苯基）噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2=r3=ch3），或者4,4-二甲基-2-（2-氟苯基）噁唑啉（即z=o，r1=f、r2=r3=ch3）所述芳基金属化合物是3,4,5-三氟苯基溴化镁（即x=y=q=f，且m=mgbr），反应温度为80℃，或者3,4,5-三氟苯基锂（即x=y=q=f，且m=li），反应温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的4,4-二甲基-2-（2’-（3’’,4’’,5’’-三氟联苯基）噁唑啉。
26、上述芳基噁唑啉是4,4-二甲基-2-（2-甲氧基苯基）噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2=r3=ch3），或者4,4-二甲基-2-（2-氟苯基）噁唑啉（即z=o，r1=f、r2=r3=ch3），所述芳基金属化合物是3,4-二氟苯基溴化镁（即x=y=f、q=h且m=mgbr），反应温度为80℃，或者3,4-二氟苯基锂（即x=y=f、q=h且m=li），温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的4,4-二甲基-2-（2’-（3’’,4’’-二氟联苯基）噁唑啉。
27、上述芳基噁唑啉是4,4-二甲基-2-（2-甲氧基苯基）噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2=r3=ch3），或者4,4-二甲基-2-（2-氟苯基）噁唑啉（即z=o，r1=f、r2=r3=ch3），所述芳基金属化合物是4-氯苯基溴化镁（即x=q=h、 y=cl，且m=mgbr），反应温度为80℃，或者4-氯苯基锂（即x=q=h、 y=cl，且m=li），反应温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的4,4-二甲基-2-（2’-（4’’-氯联苯基）噁唑啉。
28、上述芳基噁唑啉是2-（2-甲氧基苯基）苯唑噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2、r3、r4、r5组成苯环），或者2-（2-氟代苯基）苯唑噁唑啉（即z=o，r1=f、r2、r3、r4、r5组成苯环），所述芳基金属化合物是3,4,5-三氟苯基溴化镁（即x=y=q=f，且m=mgbr），反应温度为80℃，或者3,4,5-三氟苯基锂（即x=y=q=f，且m=li），反应温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的2-（2’-（3’’，4’’，5’’-三氟联苯基）苯唑噁唑啉。
29、上述芳基噁唑啉是2-（2-甲氧基苯基）-6-氟-苯唑噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2、r3、r4、r5组成氟代苯环），或者2-（2-氟代苯基）-6-氟-苯唑噁唑啉（即z=o，r1=f、r2、r3、r4、r5组成氟代苯环），所述芳基金属化合物是3,4,5-三氟苯基溴化镁（即x=y=q=f，且m=mgbr），反应温度为80℃，或者3,4,5-三氟苯基锂（即x=y=q=f，且m=li），反应温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的2-（2’-（3’’，4’’，5’’-三氟联苯基）-6-氟-苯唑噁唑啉。
30、上述芳基噁唑啉是5-甲基-2-（2-甲氧基苯基）噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2=r3=r4=h、r5=ch3），或者5-甲基-2-（2-氟代苯基）噁唑啉（即z=o，r1=f、r2=r3=r4=h、r5=ch3），所述芳基金属化合物是3,4,5-三氟苯基溴化镁（即x=y=q=f，且m=mgbr），反应温度为80℃，或者3,4,5-三氟苯基锂（即x=y=q=f，且m=li），反应温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的5-甲基-2-（2’-（3’’，4’’，5’’-三氟联苯基）噁唑啉。
31、本发明具有如式iii所示结构的苯基噁唑啉化合物，还可以是4-异丙基-2-（2-甲氧基苯基）噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2=r3=ch3），或者4-异丙基-2-（2-氟苯基）噁唑啉（即z=o，r1=f、r2=r3=ch3）所述芳基金属化合物是3,4,5-三氟苯基溴化镁（即x=y=q=f，且m=mgbr），反应温度为80℃，或者3,4,5-三氟苯基锂（即x=y=q=f，且m=li），反应温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的4-异丙基-2-（2’-（3’’,4’’,5’’-三氟联苯基）噁唑啉。
32、本发明具有如式iii所示结构的苯基噁唑啉化合物，还可以是4-叔丁基-2-（2-甲氧基苯基）噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2=r3=ch3），或者4-叔丁基-2-（2-氟苯基）噁唑啉（即z=o，r1=f、r2=r3=ch3）所述芳基金属化合物是3,4,5-三氟苯基溴化镁（即x=y=q=f，且m=mgbr），反应温度为80℃，或者3,4,5-三氟苯基锂（即x=y=q=f，且m=li），反应温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的4-叔丁基-2-（2’-（3’’,4’’,5’’-三氟联苯基）噁唑啉。
33、本发明具有如式iii所示结构的苯基噁唑啉化合物，还可以是4-甲基-5-苯基-2-（2-甲氧基苯基）噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2=r3=ch3），或者4-甲基-5-苯基-2-（2-氟苯基）噁唑啉（即z=o，r1=f、r2=r3=ch3）所述芳基金属化合物是3,4,5-三氟苯基溴化镁（即x=y=q=f，且m=mgbr），反应温度为80℃，或者3,4,5-三氟苯基锂（即x=y=q=f，且m=li），反应温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的4-甲基-5-苯基-2-（2’-（3’’,4’’,5’’-三氟联苯基）噁唑啉。
34、本发明具有如式iii所示结构的苯基噁唑啉化合物，还可以是4-甲基-5-苯基-2-（2-甲氧基苯基）噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2=r3=ch3），或者4-甲基-5-苯基-2-（2-氟苯基）噁唑啉（即z=o，r1=f、r2=r3=ch3）所述芳基金属化合物是3,4,5-三氟苯基溴化镁（即x=y=q=f，且m=mgbr），反应温度为80℃，或者3,4,5-三氟苯基锂（即x=y=q=f，且m=li），反应温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的4-甲基-5-苯基-2-（2’-（3’’,4’’,5’’-三氟联苯基）噁唑啉。
35、本发明具有如式iii所示结构的苯基噁唑啉化合物，还可以是4,5-环己基-2-（2-甲氧基苯基）噁唑啉（即z=o，r1=ch3o-、r2=r3=ch3），或者4，5-环己基-5-苯基-2-（2-氟苯基）噁唑啉（即z=o，r1=f、r2=r3=ch3）所述芳基金属化合物是3,4,5-三氟苯基溴化镁（即x=y=q=f，且m=mgbr），反应温度为80℃，或者3,4,5-三氟苯基锂（即x=y=q=f，且m=li），反应温度为-30℃，所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1.2:1，所述反应在甲苯和四氢呋喃混合溶剂中反应得到，如式i所示的4，5-环己基-2-（2’-（3’’,4’’,5’’-三氟联苯基）噁唑啉。
36、本发明为解决上述技术问题提出的另一种技术方案是：一种制备农药的方法，包括上述的邻联苯基噁唑啉化合物的合成方法。
37、本发明合成方法的理论依据是：meyer’s 等人在上世纪70年代发现芳基上的噁唑啉官能团能够活化其邻位的烷氧基或者氟原子，使得该位点能够接受一些亲核试剂比如有机镁试剂（格氏试剂）和有机锂试剂的进攻，同时烷氧基或者氟原子离去，得到多取代芳基衍生物。随后，噁唑啉官能团可以先水解为羧酸或转变为氰基等官能团，然后进一步衍生可以转变为氨基，所以噁唑啉官能团可以作为氨基（nh2）的前体（tetrahedron 1985，41,837-660, cn109761820），利用这一方法，可以很容易的制备邻氨基联苯类化合物。
38、本发明具有积极的效果：本发明的邻联苯基噁唑啉化合物的合成方法，基于meyer’s方法学，提供了一种多卤素取代的芳基格氏试剂或者锂试剂与邻甲氧基苯基噁唑啉或者邻氟代苯基噁唑啉反应来高效构建联苯类骨架的合成方法。合成的新结构的邻联苯基噁唑啉化合物可以作为合成邻氨基联苯类衍生物的中间体，用于合成氟唑菌酰胺、联苯比菌胺、啶酰菌胺和联苯吡嗪菌胺等琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂。本发明的合成方法利用工业化廉价易得的原料，无需贵金属参与，步骤短，适合于工业化，可以高产率，高纯度制备多卤素取代的邻联苯基噁唑啉化合物，为制备邻氨基联苯类农药杀菌剂中间体提供了另一种工业化思路。
1.一种邻联苯基噁唑啉化合物，其特征在于，具有如式ⅰ所示的结构，
2.根据权利要求1所述的邻联苯基噁唑啉化合物，其特征在于，所述z为氧，所述r2和r3为甲基，所述r4和r5为氢，所述x、y和q中至少有一个为氯或氟。
3.根据权利要求1所述的邻联苯基噁唑啉化合物，其特征在于，所述z为氧，所述r2和r3为氢，所述r4、r5各自独立的为氢、c1～c12烷基、c3～c8的环烷基、芳基或芳烷基，所述x、y和q中至少有一个为氯或氟。
4.根据权利要求1所述的邻联苯基噁唑啉化合物，其特征在于，所述z为氧，所述r2、r3、r4和r5组成环烷基、取代换烷基、苯环或具有卤素取代基的苯环，所述x、y和q中至少有一个为氯或氟。
5.一种邻联苯基噁唑啉化合物的合成方法，其特征在于，如式ⅱ所示的芳基金属化合物与如式ⅲ所示的芳基噁唑啉反应生成如式ⅰ所示的邻联苯基噁唑啉化合物，反应式如下：
6.根据权利要求5所述的邻联苯基噁唑啉化合物的合成方法，其特征在于，所述反应过程中也可以加入路易斯酸作为催化剂；所述路易斯酸为mncl2、mncl3、crcl2、crcl3、cocl2、nicl2、fecl3、fecl2、cucl、cucl2、cuo、cu2o、cuso4、zncl2、znbr2和zni2中的一种或多种；所述路易斯与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1:1000至2:1。
7.根据权利要求5所述的邻联苯基噁唑啉化合物的合成方法，其特征在于，所述反应在反应物溶于至少一种有机溶剂的条件下进行；所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的邻联苯基噁唑啉化合物的合成方法，其特征在于，所述芳基金属化合物中的m为锂时，所述反应条件为温度在-78至-10℃搅拌直至反应完全；所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1:4至4:1。
9.根据权利要求5所述的邻联苯基噁唑啉化合物的合成方法，其特征在于，所述芳基金属化合物中的m为镁、锌、铁、铜、锰、镉、镍、钴的金属卤化物，或者是锂、镁、锌、铁、铜、锰、镉、镍、钴中两种金属的组合物时，所述反应条件为温度在30至120℃搅拌直至反应完全；所述芳基金属化合物与所述芳基噁唑啉的摩尔比为1:4至4:1。
10.一种制备农药的方法，其特征在于，包括权利要求5所述的邻联苯基噁唑啉化合物的合成方法。
