本技术涉及药物制剂，特别是涉及一种聚多巴胺/共聚物复合微球及其制备方法和应用。
背景技术：
1、由感音神经性听力损失、耳鸣和前庭疾病引起的内耳疾病，严重影响了患者的身心健康。随着现代社会的发展，生活压力、人口老龄化和工业噪声等因素使得内耳疾病的发病率越来越高。针对基数庞大的内耳疾病，目前临床上常用口服药物、静脉或动脉注射等全身给药的方法进行治疗。但由于耳蜗血管纹中的血-迷路屏障(blood-labyrinth barrier，blb)的存在，限制了药物传递到内耳组织中。
2、为了克服全身给药带来的生物利用率低和全身毒副作用强的问题，近年来圆窗给药治疗内耳疾病的方式进入了人们的视线。圆窗给药的机理是将药物直接穿过圆窗龛进入内耳，由于内耳中淋巴液的不断循环流动，使得药物在整个耳蜗内扩散分布。
3、例如有方法提供了一种内耳给药装置，其给药部件上包含有治疗药物的药物洗脱聚合物材料，能够按照有效量随时间释放到患者内耳中，治疗内耳疾病；还有方法提供一种持续的内耳给药装置，通过佩戴该种装置可以实现内耳部位的连续给药。但是这两种给药装置都存在佩戴时易引起感染，且在治疗完成后取出装置时会面临对耳朵的二次伤害的问题。
4、另有方法提供一种由四条dna单链自组装成的载体，用于治疗内耳疾病。但dna核酸分子具有毒性，导致该种载体生物相容性较差。同时该种载体为四面体结构，载药量会低于球体结构。
技术实现思路
1、基于此，本技术提供一种聚多巴胺/共聚物复合微球及其制备方法和应用。所述聚多巴胺/共聚物复合微球能够附着在圆窗龛上，达到靶向定点给药的目的，同时能够全降解，避免对耳朵的二次伤害，且生物相容性好、载药量高。
2、本技术的第一方面，提供一种聚多巴胺/共聚物复合微球，包括：
3、药物颗粒、包覆于所述药物颗粒表面的包覆层，以及接枝于所述包覆层表面的聚多巴胺；
4、所述包覆层的组成包括外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
5、在其中一个实施例中，所述包覆层的表面修饰有羧基，所述聚多巴胺经所述羧基接枝于所述包覆层。
6、在其中一个实施例中，所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有如下特征(1)～(2)中的一种或两种：
7、(1)所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物的特性粘度为0.16dl/g～1.2dl/g；
8、(2)所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物中聚乳酸与羟基乙酸摩尔百分比为(80％～50％):(20％～50％)。
9、在其中一个实施例中，所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述药物颗粒的质量比为(50～100):1。
10、在其中一个实施例中，所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物与所述聚多巴胺的质量比为(100～150):1。
11、在其中一个实施例中，所述药物颗粒包括治疗内耳疾病的药物；
12、可选地，所述治疗内耳疾病的药物包括氢化可的松、可的松、泼尼松、甲泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松和糠酸莫米松中的一种或多种。
13、本技术的第二方面，提供一种聚多巴胺/共聚物复合微球的制备方法，包括如下步骤：
14、分别制备药物的水分散液和外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂分散液；
15、于搅拌的所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂分散液中加入所述药物的水分散液，离心、干燥，制备表面包覆有包覆层的药物颗粒；
16、于所述包覆层的表面接枝聚多巴胺。
17、在其中一个实施例中，于所述包覆层的表面接枝聚多巴胺包括如下步骤：
18、于所述包覆层的表面修饰羧基，将聚多巴胺接枝于所述羧基。
19、在其中一个实施例中，于所述包覆层的表面修饰羧基包括如下步骤：
20、对所述包覆层的表面进行刻蚀处理，形成所述羧基；
21、可选地，所述刻蚀处理包括碱处理、酸处理和等离子体处理中的一种或多种；
22、进一步可选地，所述刻蚀处理为碱处理，碱处理采用的碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种。
23、在其中一个实施例中，将聚多巴胺接枝于所述羧基包括如下步骤：
24、将于所述包覆层的表面修饰羧基后的药物颗粒与多巴胺分散液混合，使所述多巴胺接枝于所述羧基并通入氧气使所述多巴胺发生氧化自聚合，形成所述聚多巴胺；
25、可选地，所述多巴胺分散液中多巴胺的质量浓度为0.2％～5％；
26、可选地，所述多巴胺分散液的ph为5.8～8.6；
27、可选地，通入氧气的时间为30min～200min。
28、在其中一个实施例中，于搅拌的所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂分散液中加入所述药物的水分散液，离心、干燥的步骤具有如下特征(1)～(5)中的一种或多种：
29、(1)搅拌的速率为1000rpm～2000rpm；
30、(2)搅拌的时间为5h～7h；
31、(3)所述药物的水分散液的加入速率为3～7ml/min；
32、(4)离心的转速为5000rpm～9000rpm；
33、(5)干燥的方式为冷冻干燥；可选地，冷冻干燥的温度为-60℃～-80℃，冷冻干燥的时间为6h～10h。
34、在其中一个实施例中，所述药物的水分散液中药物的质量浓度为0.1％～5％。
35、在其中一个实施例中，所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂分散液具有如下特征(1)～(2)中的一种或两种：
36、(1)所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂分散液中外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量浓度为5％～20％；
37、(2)所述有机溶剂包括丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、三氟乙酸和六氟异丙醇中的一种或多种。
38、在其中一个实施例中，于所述包覆层的表面接枝聚多巴胺步骤结束后，还包括清洗和干燥的步骤；
39、可选地，清洗的方式为水洗；
40、可选地，干燥的方式为冷冻干燥；
41、进一步可选地，冷冻干燥的温度为-60℃～-80℃，冷冻干燥的时间为6h～10h。
42、本技术的第三方面，提供一种内耳给药制剂，包括第一方面所述的聚多巴胺/共聚物复合微球或第二方面所述的制备方法制备得到的聚多巴胺/共聚物复合微球。
43、本技术的第四方面，提供第一方面所述的聚多巴胺/共聚物复合微球或第二方面所述的制备方法制备得到的聚多巴胺/共聚物复合微球在制备治疗内耳疾病的药物中的应用。
44、上述聚多巴胺/共聚物复合微球，以外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物对药物颗粒进行包覆，并在所述包覆层之上修饰聚多巴胺，能够有效粘附于圆窗龛之上，达到靶向定点给药的目的，解决了全身给药生物利用率低和全身毒副作用强的问题。同时，该复合微球生物相容性好，球形具有较高的载药量，且在治疗完成后能够完全降解，降解产物能够通过咽鼓管流出内耳，转化为水和二氧化碳从而被人体代谢，无需二次手术取出，避免了二次手术所带来的风险，也不会因佩戴给药导管而导致感染等疾病。此外，采用外消旋的聚乳酸-羟基乙酸共聚物还能够使复合微球的降解时间与内耳的治疗周期相匹配。
45、进一步地，上述聚多巴胺/共聚物复合微球的体积较小，提升了对圆窗龛粘附的稳定性，不易脱落，同时方便给药。另外，还可以持续、均匀地释放药物，减少了药物突释或不能连续释放的问题，进而减少了给药浓度不均匀的问题。
1.一种聚多巴胺/共聚物复合微球，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的聚多巴胺/共聚物复合微球，其特征在于，所述包覆层的表面修饰有羧基，所述聚多巴胺经所述羧基接枝于所述包覆层。
3.根据权利要求1或2所述的聚多巴胺/共聚物复合微球，其特征在于，所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有如下特征(1)～(2)中的一种或两种：
4.根据权利要求1或2所述的聚多巴胺/共聚物复合微球，其特征在于，所述聚多巴胺/共聚物复合微球具有如下特征(1)～(3)中的一种或多种：
5.一种聚多巴胺/共聚物复合微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的聚多巴胺/共聚物复合微球的制备方法，其特征在于，于所述包覆层的表面接枝聚多巴胺包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述的聚多巴胺/共聚物复合微球的制备方法，其特征在于，于所述包覆层的表面接枝聚多巴胺具有如下特征(1)～(2)中的一种或两种：
8.根据权利要求5～7任一项所述的聚多巴胺/共聚物复合微球的制备方法，其特征在于，于搅拌的所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂分散液中加入所述药物的水分散液，离心、干燥的步骤具有如下特征(1)～(5)中的一种或多种：
9.根据权利要求5～7任一项所述的聚多巴胺/共聚物复合微球的制备方法，其特征在于，所述药物的水分散液中药物的质量浓度为0.1％～5％。
10.根据权利要求5～7任一项所述的聚多巴胺/共聚物复合微球的制备方法，其特征在于，所述外消旋聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂分散液具有如下特征(1)～(2)中的一种或两种：
11.根据权利要求5～7任一项所述的聚多巴胺/共聚物复合微球的制备方法，其特征在于，于所述包覆层的表面接枝聚多巴胺步骤结束后，还包括清洗和干燥的步骤；
12.一种内耳给药制剂，其特征在于，包括权利要求1～4任一项所述的聚多巴胺/共聚物复合微球或权利要求5～11任一项所述的制备方法制备得到的聚多巴胺/共聚物复合微球。
13.权利要求1～4任一项所述的聚多巴胺/共聚物复合微球或权利要求5～11任一项所述的制备方法制备得到的聚多巴胺/共聚物复合微球在制备治疗内耳疾病的药物中的应用。
